Tıbbi Tedaviye Dirençli Epilepside Derin Beyin Stimülasyonu Kullanımı

Epilepsi nüfusun % 0,5 ila 1ini etkileyen kronik nörolojik hastalıktır. Hastaların neredeyse 1/3’ü tüm ilaç denemelerine rağmen tedavi edilebilememektedir. İlaca dirençli epilepsi hastaları yaralanmaya, psikolojik ve kognitif bozulmaya ve hatta ölüme maruz kalmaktadırlar. Bu hastalar için uygulanabilecek tedavi alternatifleri; yeni ilaç denemeleri ile %7, rezektif cerrahi ile %60-80 oranında nöbetsizlik sağlanabilmektedirler. Epilepsi cerrahisi hasta seçiminde nöbetlerin fokal odaktan kaynaklanması ve ilaca dirençli olması özellikleri aranmaktadır. Dünyadaki iyi merkezlere bakıldığında bu tür cerrahilerden sonra hastaların %4 kadarında ölüm veya kalıcı nörolojik sekel kalma olasılığı tüm gelişmiş tekniklere rağmen bulunmaktadır. Bunun yanında ilaca dirençli hastaların % 30’u rezeksiyon türü cerrahilere aday değildir. Rezeksiyon cerrahisi yapılamayacak hastalara uygulanabilecek tedavi alternatifleri sınırlıdır. Nöromodülatuar tedavi denince sinir dokusunun elektriksel uyarı yolu ile düzenlenmesi ifade edilmekte olup rezektif cerrahi yapılamayan hastalarda bu yöntem uygulanabilir. Bu nedenle bu tür tedavi yöntemleri konusunda araştırmalar artmıştır. Vagal sinir stimülatörü 1980 lerde geliştirilmiş ve bugün rutin kullanımdadır. Tıbbı tedaviye ek olarak yapılan Vagal sinir stimülasyonu tam nöbet kontrolü çoğu hastada sağlanamazsa bile nöbet sıklığında %50 oranında azalma sağlamaktadır. Derin beyin stimülasyonu (DBS) Nöromodülasyon tedavisinin bir diğer örneğidir. Artan tecrübe ve azalan komplikasyon oranı ile DBS tedavisinin dirençli epilepside kullanımı artmaya başlamıştır.
Derin beyin stimülasyonu için elektrotun ANT nin (anterior talamik nükleus) yanında diğer santral sinir sistemi hedeflerine (talamusun santromedial nükleusu, serebellum, hipokampus ve STN (subtalamik nükleus)) yerleştirilmesi ile seçilmiş hastalarda nöbet sıklığında azalma sağlamıştır. DBS nun tam etki mekanizması bilinememektedir. Stereotaksik olarak ANT’ a yapılan lezyonun nöbet sıklığında azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Bazı deliller DBS in senkronize osilasyonlarla nörotransmitter salınımını etkileyebildiğini göstermiştir. Diğer deliller patolojik nöral ağın stimülasyona bağlı olarak modüle edildiğini göstermektedir. Yüksek frekanslı DBS ablatif prosedürleri taklit eden bir etki göstermektedir. Bunun ötesinde yüksek frekanslı DBS kortikal epileptiform aktiviteyi bozup iptal etmektedir. Mikrotalamotomi etkisi işlem yapıldıktan sonra pil aktive edilmeden hastalarda nöbet sayısında azalma ile gösterilmiştir. Diğer çalışmalar ise, postoperatif erken dönemde lezyon etkisi görmediklerini ifade etmişlerdir.

DBS nun nöbet sayısını nasıl azalttığı tam olarak bilinmese de muhtemelen stimülasyon yapılan bölgedeki nöronların inhibisyonunun etkili olduğu düşünülmektedir. Geri dönüşümlü yapılan fonksiyonel lezyon sayesinde epileptik nöbeti başlatan veya düzenleyen yapılarda etkilenme olur. Uygulanan akım patolojik olarak aktivasyon eşiğini düşüren nöronları inhibe eder. Buna ilaveten DBS yakınında veya uzağında bulunan SSS yapılarına nöral ağlar üzerine etki ederek yaparlar. Nöbet odağının hedeflenmesi epileptik ağın da etkilenmesi ile sonlanır. Bu olay inhibisyon yapan yolakların aktivasyonu ve eksitasyon yapan yolakların inhibisyonu yolu ile olabilmektedir.

DBS in hareket bozukluklarının tedavisindeki etkinliği belirli bir başarıya ulaşmıştır ve bu uygulamanın endikasyonları kronik ağrı, obsesif-kompülsif hastalıklar ve hatta baş ağrısında bile kullanılmaya başlamıştır. DBS in psikiyatrik hastalıkları, spastititesi ve aynı zamanda epilepsisi olan hastalarda hedef olarak talamus, serebellum ve locus ceruleusun seçilmesi, sadece epilepsisi olan hastalarda teknik yetersizlikler nedeniyle uygulanamayabilir. DBS un epilepside kullanılmasının popülerliği, hareket bozukluklarındaki başarısının artması ve teknolojik gelişmeler nedeniyle giderek artış göstermiştir. Dünyada birçok merkez DBS nu epilepside kullanmakta ve bununla ilgili olarak SSS de değişik hedefleri denemektedirler. Temelde bu çalışmalar iki değişik stratejiye dayanmaktadır: 1) Epileptojenik ağda “kapı” rolü oynadığı düşünülen STN veya talamus gibi SSS yapılarının hedeflenmesi ve 2) iktal başlama zonu denilen uyarıldığında epilepsinin başladığı noktanın hedeflenmesi. İkinci bahsedilen strateji MTS (Mesial Temporal Skleroz)’ lu hastalarda yapılan anterior temporal lobektomi ile başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. İlaca dirençli epilepside en sık rastlanılan tip MTS epilepsisidir. Temporal lobektomi sonrasında uzun dönem başarısı % 60 ila 75 arasında değişmektedir. Yapılan preoperatif testlere rağmen hastaların bazılarında postoperatif dönemde verbal hafızada bozulma saptanmaktadır. Bunun da ötesinde hipokampal sklerozisi olamayan hastalarda bu risk daha yüksektir. Normal sol hipokampus çıkarıldıktan sonra hastalarda belirgin verbal hafızada bozulma olmaktadır. Normal sağ hipokampus çıkarıldığında hastalarda görsel-mekânsal öğrenmede bozulma görülebilmektedir. Her iki taraftan iktal başlangıcı olan hastalar ilaca dirençli olsalar dahi rezektif epilepsi cerrahisine aday değillerdir. Bunun da ötesinde yaygın epiletojenik alanı bulunan hastalar temporal lobektomilerden fayda görememektedirler, bu hastalarda nöbetsizlik oranı %15 e kadar çıkabilmektedir. Bu tür hastalar rezektif cerrahi öncesi daha az invaziv olan DBS tedavisine yönlendirilebilirler bu sayede MTLE hastalarında aynı elektrot tanı amacıyla da kullanılabilir.
Özet olarak, rezektif cerrahinin ideal olmadığı hastalarda alternatif olarak DBS kullanılabilir daha az invazivdir.

Deney Hayvan Çalışmaları

Birçok hayvan modeli bu deney için kullanılmaktadır. Hayvan epilepsi modelleri pentylenetetrazol, kainik asit, bicuculline, picrotoxin ve kindling denilen yöntemlerle yapılabilmektedir. Bu modellerde değişik anatomik hedefler, nörokimyada bölgesel değişiklikler, sinaptik veya nonsinaptik inhibisyon, sinüzoidal AC veya DC stimülasyonları denenerek araştırılmıştır. DBS de en önemli olan epilepsiyi düzenleyecek etkili bir hedef bulmaktır.

Serebellar Stimülasyon

Cooke ve Snider serebellar stimülasyonun (SS) bazı beyin bölgelerindeki nöbet aktivitelerini modifiye ettiklerini veya nöbet aktivitesini aniden durduklarını göstermiştir. Iwata ve Snider SS un hipokampal nöbetleri ve devam eden ardışık deşarjları da elektrik stimülasyonu ile durduklarını gözlemlemişleridir. 1962 yılında Dow ve arkadaşları uyanık, anesteziye edilmemiş ratlarda yaptıkları kronik epilepsi modelinde, SS un EEG aktivitesini değiştirdiği ve frontal lob nöbetlerini azalttığını göstermişlerdir. Normal hipokampusta Fanardjian ve Donhoffer SS un beyindeki yavaş dalgaları indüklediğini göstermişlerdir. Mutani ve arkadaşları SS un kobalt ile indüklenmiş rat serebral korteksindeki diken dalgalarını geçici olarak azalttığını göstermişlerdir. Sekiz yıl sonra Brown ve arkadaşları maymunlardaki iki aylık SS un doku değişikliklerini rapor etmişleridir. Işık ve elektron mikroskobik analizler elektrotların temas ettiği yerde moleküler tabakada atenüasyonları ve çevre dokuda purkinje hücrelerinde kayıp gözlenmiştir. Otörler aynı zamanda uyarı eşik değerinin 5 kata kadar artan bir şarj dansitesinde olduğunu ve ilave serebellar kortikal yapılarda hasara neden olmadığını keşif etmişlerdir. Brown ve arkadaşları insan serebellumunda stimülasyon için güvenli olarak ≤7.4µC/cm2/faz değerinde olması gerektiğini bulmalarına rağmen, artmış şarj dansitesi iletici elementlerin hasarlanmasına sebep olacaktır. Belirli derecede hasar teorik olarak stimülasyonu inefektif hale sokacaktır. 1980 de Laxer ve arkadaşları rapor ettikleri bir çalışmada değişik derecede stimülasyon parametreleri kullanılarak yapılan SS’lu 22 gruptaki çelişkili sonuçlar ortaya koymuşlardır. Bu otörler şöyle veya böyle iki sonuca varmışlardır: 1) vermisin ve süperomedial yüzeyin stimülasyonun lateral hemisferden daha etkili olduğu; ve 2) SS limbik sistem epilepsilerinde en etki ilken sensorimotor korteks fokal epilepsilerinde en az etkilidir. Aynı yıllarda Ebner ve arkadaşları anesteziye edilmemiş uyanık primatlarda yaptıkları alumina kremi ile oluşturdukları fokal nöbetin kronik tek hücre kaydı yaparak SS’ un etkilerini kaydetmişlerdir. Şarj yoğunluk aralığı 3.2-4.0 µC/cm2/faz nöronların uyarılabilirliklerini düzenleyebilmektedir (hem epileptik hemde non-epileptik aktivitede). Sonuç olarak otörler SS’ un nöbet eşiği üzerindeki etkisini uyarı parametrelerine yüksek oranda bağlamaktadırlar.

Hipokampal Stimülasyon

Lian ve Arkadaşları dilimlenmiş hipokampal epilepsi modelinde hem DC hemde AC akımlı stimülasyonları kullanmışlardır. Devamlı sinüzoidal, %50 duty-cycle sinüzoidal ve 1.68 duty-cycle sinüzoidal uyarımların hepsinde düşük-Ca+2 lu epileptiform aktivitenin süprese edildiğini göstermişleridir. Devamlı sinüzoidal stimülasyon picrotoxin ile yapılmış epileptiform aktivitelerini hem genel hemde lokalize olarak tamamıyla süprese etmiştir. AC stimülasyon yapılınca ekstraselüler potasyum konsantrasyonunda artış olması ve hiperpolarize olması nedeniyle dilimlemede yapılan deneylerde uygun olmamıştır. Buna karşın DC stimülasyon sadece elektrot çevresindeki epileptiform aktiviteyi baskılar ve bunu da membranı hiperpolarize ederek yapar. Bunun da ötesinde DC stimülasyon ile yapılan süpresyon lokalizasyona selektif bir yapıdadır.

Jensen ve Durand son zamanlarda göstermişlerdir ki in vitro sinüzoidal yüksek frekanslı stimülasyon aksonal iletimi süprese etmektedir. Buradaki aksonal süpresyon stimülasyonun amplitütüne ve frekansına bağımlı olup süreden bağımsızdır. Maksimum süpresyonun olduğu zamandaki uyarı frekansı 50 ila 200 Hz arasındadır.

İn vivo çalışmalarda ratların hipokampusuna devamlı DBS uyarısı verilmesinin kontrol ratlarına göre eşikte artış, sürede azalma ve artmış latans ile kedini gösterdiğini saptamışlardır. Tedavi grubu bir hafta süre ile 130 Hz DBS alırken kontrol grubuna DBS verilmemiştir. DBS’ in uyarılmış after-deşarjlar üzerinde direk etkisi vardır. Ekinin stimülasyonun kesilmesinden bir hafta sonrasına kadar da devam ettiği gösterilmiştir.

STN ve SNr nin Stimülasyonları

Shi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada SNr nin DBS’ nunda 23 ratın 10’un da (%43.5) amigdala-kindled nöbetlerinin tamamen bloke olduğunu göstermişlerdir. Erişkin erkek ratların amigdalasına ve SNr bölgesine mikro kablo elektrotlar yerleştirilmiştir. Nöbet amigdala kindlingi ile günlük olarak yapılmaktadır ve DBS kindling durduktan bir saniye sonra bilateral olarak SNr ye verilmektedir. 24 saat sonra aynı amigdala kindling prosedürü DBS siz olarak yapıldığında 10 ratın altısında nöbet oluşturulamamıştır. Sadece üç hayvanda hafif düzeyde nöbet görülmüştür. Sadece bir hayvanda DBS kesildikten 24 saat sonra stage 5 kindled nöbet görülmüştür. Dokuz rattaki nöbet süpresyonu 4 gün daha sürmüştür. Otörler DBS yüksek oranda plastititesi olan bu nöronal ağ üzerindeki etkinliğinin uzun süreli olduğunu söylemişlerdir.

Buna karşın Usui ve arkadaşları kainic asit ile indüklenmiş nöbetlerde SNr DBS’ nun tedavi etkinliğinin olmadığını göstermişlerdir. Tek taraflı SNr ve tek taraflı STN li DBS yapılan rat gruplarını karşılaştırmışlardır. Kontrol grubuna ise herhangi bir elektrot konulmamıştır. Kainic asit üç gruptaki ratların hepsine limbik nöbetleri indüklemek için sistemik olarak verilmiştir, hemen sonrasında STN veya SNr lere DBS başlatılmıştır. EEG değişiklikleri ve klinik nöbetlerin büyüklükleri değerlendirilmiştir. Bulgular göstermişlerdir ki STN stimülasyonu EEG deki generalize nöbetin süresini belirgin olarak azaltmıştır buna karşın fokal nöbetlerin EEG üzerindeki süreleri uzamıştır bu da fokal nöbetleri sekonder jeneralize olmasını engellediği düşüncesini hakim kılmıştır. Buna ilaveten STN’ nin DBS’ i klinik nöbetlerin şiddetinin azaltmaktadır.
SNr DBS alan ratlarda kontrol grupları ile karşılaştırıldığında herhangi bir fark saptanmamıştır. Usui ve arkadaşları limbik nöbetlerin sekonder jeneralize olmasını ünilateral STN DBS yapılması ile engellendiğini göstermişlerdir.

Vercueil ve arkadaşları yüksek frekanslı STN DBS’ unu Strazburg’ dan getirilen genetik olarak absens epilepsili ratlara nöbetleri süprese etmek için uygulamışlardır. Bu hayvanlarda spontan konvulzif olmayan jeneralize nöbetler ile EEG de senkron bilateral dalga-diken kompleksinin olduğu davranışsal durma ile karakterli epilepsi olmaktadır. Bilateral yüksek frekanslı STN DBS (130 Hz, 60 mikro-sn, yoğunluğu diskinezi eşiğinin hemen altında) ile bu ratlarda ki spontan nöbetler süprese olmuştur. İki taraflı STN ye nöro-toksik lezyon yapılması sham lezyonlu kontrol ratlarla karşılaştırıldığında % 60 oranında epileptik deşarj süresini azaltmıştır. Tek taraflı yüksek frekanslı STN DBS uygulanmasının aynı parametrelerde uyarmaya rağmen etkisiz olduğu görülmüştür.

Anterior Talamik Nükleus (ANT) Stimülasyonu

Deney hayvanları ile yapılan çalışmalar göstermiştir ki ANT bazı nöbet tiplerinin yayılmasında katkı sağlamaktadır. Düşük frekanslı (8 Hz) ANT stimülasyonunun Epileptojenik olduğu tespit edilmiştir. Gunea pig’lerde kainik asit, bicuculline veya pentylenetetrazolün ANT ye mikro enjeksiyonunun nöbetleri indüklediği gösterilmiştir. Mamillotalamik liflerin elektrolitik lezyon ile kesilmesi pentylenetetrazolün oluşturduğu Epileptojenik aktivitenin engellenmesine neden olmaktadır. Hamani ve arkadaşları bilateral yüksek frekanslı ANT DBS’ nun pilokarpin uygulamasından sonra oluşan status epileptikusun başlamasını geciktirdiğini göstermiştirler. Çalışmalarında yetişkin Wistar ratlarına tek veya iki taraflı ANT lezyonu veya tek taraflı veya iki taraflı ANT DBS elektrot yerleştirilmesi yapmışlardır. Kontrol grubuna bilateral ANT elektrotu koyup uyarı vermemişlerdir. Yedi gün sonra hayvanlara pilokarpin verilerek EEG kaydı ve iktal davranışları değerlendirilmiştir. Kontrol grubunda pilokarpin uygulanmasından 15.38.8 dakika sonra hayvanların % 67 sinde status epileptikus gelişmiştir. Bunun yanında hem tek taraflı ANT lezyonu yapılanlarda hemde tek taraflı ANT DBS yapılan ratlarda status epileptikusun süresi ve şiddetinde azalma tespit edilmiştir. İki taraflı ANT DBS Status epileptikusu önlememiş fakat bekleme zamanını istatistiksel anlamlı olarak (p=0.02) 48±17.7 saniyeye uzatmıştır. İlginçtir ki pilokarpin uygulamasından sonra ANT lezyonu yapılmış ratların hiçbirinde status epileptikus gelişmemiştir.

Hayvan çalışmalarındaki heterojen çalışma grupları ve bazen tartışmalı tedavi sonuçları ne yazık ki klinikte uygulanan ilaca dirençli epilepsideki DBS sonuçlarını taklit eder niteliktedir. Buna rağmen Nöromodülasyon tedavisinin gelişmesinde hayvan çalışmaları kuşkusuz ki önemli rol oynamaktadır.

Klinik Çalışmalar

Serebellar Stimülasyon

Cooper ve arkadaşları SS’ un epilepsideki kullanımı ile ilgili ilk yayını yapmışlardır ve 15 hastanın 10’unu 3 yıl süre ile takip etmişler ve nöbet sıklıklarında % 50 ve üzerinde azalma sağlamışlardır. Anterior lob stimülasyonlarının posterior stimülasyonlarına oranla daha fazla etkili olduğu ortaya konulmuştur. Beş hastadan işlem esansında alınan serebellar biyopsilerde moleküler katta azalma, purkinje hücrelerinde azalma veya kaybolma ile stellat hücrelerde azalma tespit edilmiştir. Hastalardan bir tanesi elektrot yerleştirildikten 17 ay sonraki geçirdiği bir nöbetinde ölmüştür. Davis ve Emmonds uzun süreli taklip ettikleri (ortalama 14.3 yıl) 23 hastada belirgin nöbet sıklığında azalma tespit etmişlerdir. İlginçtir ki hastaların 12 sinde yayın esnasında stimülatörün non fonksiyonel olduğu ve bu hastaların beşinin tamamen nöbetsiz yedisinin ise nöbet sıklığında azalma olduğu tespit edilmiştir.

Wright ve arkadaşları SS uygulanan 12 hastayı çift kör olarak 6 ay için incelemişlerdir. Çalışma üç bölüme ayrılmıştır. Her bölüm iki ay sürmüştür. İki ay devamlı stimülasyon alan hastalar ( her dakikada bir, bir serebellar hemisferden diğerine uyarının geçirilmesi şeklinde), iki ay süre ile hasta veya hasta yakınlarının butona basarak uyarı verdikleri devamlı uyarı şekli ve iki ay herhangi bir stimülasyonun olmadığı grup. Grup sekansları randomize olarak seçilmiş olup hasta, hasta yakınları ve değerlendirenler kime ne tür tedavi uygulandığını bilmiyorlardı. Stimülasyona bağlı nöbette azalma olmadı. Bununla birlikte çalışmada ölçülmemesine rağmen hastalar nöbetlerin süre ve şiddetinde azalma olduğunu ifade etmişlerdir. On bir hasta stimülasyondan faydalandıklarını ve stimülasyonun devam edilmesini istemişlerdir.

Son zamanlarda yapılan ve beş hastanın çalışmaya alındığı çift-kör iki yıl takipli bir SS çalışmasında Velasco ve arkadaşları nöbet kontrolünde fayda sağladığını ortaya koymuşlardır. Hastalardan ikisinin elektrotundan uyarı verilmezken diğer üçüne uyarı verilmiş ve üç ay sonra her hastaya uyarı verilmiş. Uyarı verilmediği esnada iki hastada nöbet sıklığında değişme olmazken diğer üç hastada nöbet sıklığında %33 oranında azalma tespit edilmiştir. Her iki gruba da uyarı verildiği altı aylık periyotta ortalama nöbet oranı normaldeki nöbetin % 44’ü kadardı (aralık % 14-75). Jeneralize tonik klonik nöbetlerde iyileşme başlangıçta görülmüş olup daha sonra tonik nöbetlerde belirgin azalma olmuştur. SS un purkinje hücrelerinin aktivasyonu ile derin serebellar nükleuslara inhibitör uyarı yaptığı düşünülmektedir. Serebellar stimülasyon muhtemelen bu nükleuslardan talamusa uyarıcı uyarıları azaltarak, uyarıcı talamokortikal yayılımların çıkışını azaltır ve böylece kortikal aktiviteyi inhibe eder. Diğer hedefler gibi ilaca dirençli epilepside SS un değerini ortaya koymak için ilave klinik çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Hipokampal Stimülasyon

Bulunan deliller güçlü bir şekilde hipokampusun temporal lob nöbetlerinin başlamasında ve yayılmasında önemli rol oynadığını göstermektedir. Velasco ve arkadaşları ilaca dirençli temporal lop epilepsisi olan 10 hastada yaptıkları araştırmada grid ve derin elektrotlar kullanılarak yapılan hipokampal stimülasyonda interiktal diken dalgaların kompleks parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerin 7 hastada ortadan kaldırdıklarını göstermişlerdir. Çalışmanın sonunda aynı otörler kronik hipokampal stimülasyonun 3 hastada kısa dönem hafızayı etkilemeden nöbet aktivitesinde belirgin azalmaya neden olduğunu göstermişlerdir.

Vonck ve arkadaşları amigdalohipokampal bölgeye DBS uyguladıkları KP nöbetli üç hasta üzerinde çalışmışlardır. Her hemisfere iki oksipital burr hole ile açılan delikten koydukları iki quadripolar DBS elektrotlar yerleştirmişler. Bu prosedür subdural grid ve strip elektrotları yerleştirdikleri aynı günde yapılmış. En öndeki elektrotlar amigdalalara yerleştirilmiş. İkinci elektrot daha posteriora hipokampusun anterior kısmına yerleştirilmiş, hastaların AEİ leri azaltılarak kesilmiş ta ki nöbet görülünceye kadar. Deneme safhasında hem amigdalar hemde hipokampal stimülasyon verilmiş. Sıklık 130 Hz’e ayarlanmış ve pals genişliği ise 450 mikro-saniyeye ayarlanmış. Amigdalar ve hipokampal elektrotlardaki komşu kontaklar bipolar olacak şekilde uyarılmıştır, her elektrottaki birinci ve üçüncü kontaklar katot (eksi) görevi görmektedir. Her pals bifazik kare dalga oluşturmaktadır. Kalıcı pil koymak için hastalar 7 gün süre ile uyarılmış ve % 50 den fazla interiktal diken dalga azalımı endikasyon koydurmuştur. Nöbet sıklığı uzun dönem stimülasyona başlandığına elektrot takılmadan önceki altı aylık dönemdeki nöbet sıklığı ile karşılaştırılmıştır. Ortalama takip süresi beş ay olup (3-6 ay) hastaların hepsinde >%50 nöbet azalması saptanmıştır. İki hastada AEİ ler azaltılmıştır. Stimülasyon ile ilgili olarak hastalarda herhangi bir yan etki görülmemiştir. Vonck ve arkadaşları ortalama 14 ay takip ettikleri amigdalohipokampal DBS uygulanan ilave 7 hastayı yayınlamışlardır. İki hastada % 25 üç hastada > %50 nöbet sıklığında azalma ve bir hastada nöbetlerde kesilme saptanmıştır. Bir hastanın nöbet sıklığında değişme olmamış ve hiçbir hastada yan etkiye rastlanmamıştır.

CMT (talamusun sentromedian nükleusu) nin Stimülasyonu

CTM diensefalon ve beyin sapından kaynak alır, çıkan serebral subkortikal sistemin bir parçası halinde yaygın olarak serebral kortekse yayılım gösterir. CMT nöbetlerin yayılmasında ve fizyopatolojisinde rol oynar. CMT nin derin beyin stimülasyonu çıkan retiküler ve kortikal nöronların desenkronizasyonuna ve hiperpolarizasyonuna yol açar.

Fisher ve arkadaşları uygulanabilirliğini ve güvenliğini test etmek amacıyla dirençli epilepsisi olan yedi hastaya (6 tonik klonik 1 KP nöbetli hasta) bilateral CTM lerine programlanabilen stimülatörler yerleştirmişlerdir. Stimülasyonlar 3 aylık periyotlarda on veya off şeklinde idi ve çift kördü. Stimülasyon 90 mikro-saniye palslarda 65 pals/saniye, beş dakikada bir dakika günde iki saat şeklinde ayarlandı. Tonik klonik nöbet sıklığında stimülatör açıkken % 30 oranında azalma, kapalıyken % 8 azalma tespit edilmiş. Düşük yoğunluktaki stimülasyonda EEG değişmesi olmazken yüksek yoğunlukta yavaş dalgalar veya 2-3 diken dalga gibi EEG anormallikleri görülmüştür. Eğer stimülatör 24 saat açık kalırsa jeneralize tonik klonik nöbetlerde %50 oranında azalma saptanmıştır. Herhangi bir yan etki tespit edilememiştir.

Andrade ve arkadaşları CMT DBS uyguladıkları iki hastada (birisi jeneralize tonik klonik diğeri parsiyel olup sekonder jeneralize olan) erken dönemde herhangi bir iyi etkileşim görmemişler. JTK nöbeti olan hasta 3 yıl takibinde belirgin rahatlama görmemiş ve iki yıldır da pil kapalı imiş. Hastaların ikisi de pilin açıldığı ilk yıl nöbet sayısında artış tespit etmişler. Stimülasyon sırasındaki yan etkiler aralıklı nistagmus, duyma halüsinasyonları ve anoreksiydi. Hastaların birisine daha sonra ANT elektrot implantasyonu yapılmıştır.

Son zamanlarda yapılan bir yayında 13 Lennox-Gastaut sendromlu hastaya yapılan CMT DBS sonucunda nöbetlerde %80 oranında azalma ve yaşam kalitesinde artış tespit edilmiş. Lennox-Gastaut sendromu çocukluk çağının en şiddetli epilepsi formudur ilaca dirençli jeneralize nöbetler ve Mental retardasyon ile karakterlidir. Hastaların % 90 ında Mental retardasyon ve % 80 inde erişkinliğe kadar devam eden nöbetler söz konusudur. Buradaki 13 hasta işlemi iyi tolere etmişler; iki hastada Multibl cilt erezyonları nedeniyle elektrotlar çıkarılmıştır. Üç hastada nöbetlerde iyileşme olmamış, 2 hasta 18 ay takipte nöbetsiz olmuş ve 8 hastada belirgin iyileşme olmuş (8 hastanın beşi tamamen bağımsız olmuş).
CMT DBS jeneralize nöbetlerde azalma sağlarken KP nöbetli hastalardaki sonuçlar karmaşıktır.

STN (subtalamik nükleus) nin stimülasyonu

STN nin DBS nun parkinsonda çok kullanılması nedeniyle buraya yönelik cerrahilerin tecrübesi oldukça fazla olması nedeniyle burasını daha çekici kılmaktadır. SNr nöbetlerin gama aminobütirik asitin süperior kollikulusa iletilmesi yoluyla nöbetlerin yayılmasında etkili olduğu görülmektedir. SNr nöronlarının rat epilepsi modelinde inhibisyonu parsiyel ve jeneralize epileptik nöbetlerin süpresyonuna neden olmuştur. STN çıktıları SNr sistemi üzerinde uyarıcı etki yapmaktadır ve ratlarda STN nin farmakolojik inhibisyonu nöbet süpresyonuna nende olmaktadır. Benabid ve arkadaşları yüksek frekanslı bilateral STN DBS uygulanan ilaca dirençli epilepsisi olan inoperable kortikal displazisi olan çocuklarda 30 ay sonra nöbet sıklığında % 83 azalma ve nöbet şiddetinde azalma ile motor fonksiyonlarda iyileşme tespit etmişler. Aynı raporda otörler ciddi myoklonik epilepsisi olan bir hastada % 50 nöbet azalması olduğunu rapor etmişlerdir.

Loddenkemper ve arkadaşları STN DBS uygulanılan ilaca dirençli epilepsili beş hasta rapor etmişlerdir. Hastalar devamlı olarak 100 Hz uyarı süresinin 60 mikro saniye olduğu uyarıyı almışlar. 2 hasta 10 ay sonra % 80 16 ay sonra ise % 60 azalma tespit etmişler. Otörler Dorsal orta beyindeki anti konvulzan bölgenin süperior kollikulusda olduğunu ve SNr den gelen liflerin inhibitör kontrolü altında olduklarını ileri sürmüşlerdir. Bu modelde STN in inhibisyonunun SNr nin Dorsal orta beyinin anti konvulzan bölgesi üzerindeki inhibitör etkisini düşürerek nöbet eşiğini yükselttiğine inanılır.
Chabardes ve arkadaşlarının ilaca dirençli epilepsili rezeksiyon cerrahisine uygun olmayan beş hastada yaptıkları STN DBS çalışmasında 3 hastasında % 67-80 oranında nöbet sıklığında azalma tespit etmişlerdir. Ciddi myoklonik epilepsisi olan dört hastada (Dravet sendromu) daha az etkileyici sonuçlar elde etmişlerdir. Tedaviden fayda görmeyen beşinci hasta ise frontal lob epilepsinin otozomal dominant formundan muzdaripti.

Son zamanlarda Handforth ve arkadaşları dirençli parsiyel başlangıçlı iki STN DBS olgusunu yayınlamışlardır. Hastaların birinde nöbetlerde üçte bir oranında azalma saptanırken, hastaların yaşam kalitesi artmıştır. Diğer hasta ise nöbetleri % 50 azalmasına rağmen nöbete bağlı yaralanmaları devem etmektedir. STN DBS potansiyel etkisini anlamak için daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaudat Nükleus Stimülasyonu

Kaudat loop fonksiyonel bir ünit olup neokorteks, talamus ve CN un başı tarafından yapılır. Chkhenkeli ve arkadaşları 57 hastaya test amaçlı stimülasyon yapmış bunların 17 sine tedavi amacıyla nörostimülatör aplike edilmiştir. 4 değişik stimülatör protokollerinden birisi kullanılmıştır. İlk protokolde 12-14 saat/gün stimülasyon kullanılmış. İkincide 12-14 saat/gün aralıklı olarak stimülasyon siklusta 10 dakika açık 15-20 dakika kapalı. Üçüncü tedavi rejiminde günde 3-4 kez 20-30 dakika stimülasyon (5 dakika açık 5 dakika kapalı). Uyarı yoğunluğu tedavi süresince periyodik olarak artırılmıştır. Dördüncü protokol hastaya aurayı hissettiğinde pili açma yetisi verilmiş. Otörler kısa süreli yüksek frekanslı (30-100 Hz 2-5 saniye için) CN Dorsal ve ventral başının stimülasyonu epileptiform diken ve keskin dalga aktivitelerini artırmakta olduğunu tespit etmişlerdir. Buna karşın aynı süredeki düşük frekanslı (4-8 Hz) stimülasyonlar interiktal epileptik aktivitedeki keskin diken dalgaların azalmasına yol açar ve temporal neokorteksten gelen deşarjların toplanmasına neden olur. Tümüne bakıldığında 17 hastanın 14 ünde nöbet sıklığında azalma tecrübe etmişlerdir. Tek taraflı düşük frekanslı stimülasyonun sadece stimülasyon tarafındaki interiktal aktiviteyi azaltmakla kalmaz aynı zamanda karşı taraftaki fokal deşarjlara da azaltıcı etki yapmaktadır. Burada ileri sürülen CN un başının stimülasyonu ile kortikal nöronlarda hiperpolarizasyon ve stimülasyonun indüklediği inhibisyon teorik olarak nöbet aktivitesini baskılayabileceğidir.

ANT nin Stimülasyonu

Düşük frekanslı ANT stimülasyonunun (8 Hz) Epileptojenik olduğu bulunmuştur. Gunea piglerde ANT ye yapılan uyarıcı ajanlar (kainik asit bicuculline, pentilentetrazol) mikroenjeksiyonu nöbetleri indükleyebilir. Mamillotalamik traktusun elektrolitik lezyonu pentilentetrazolün yaptığı epilepsiden korunmayı sağlar. DBS elektrotlarının iki taraflı ANT içine yerleştirilmesi pilokarpine maruz kalan hayvanlarda status epileptikusun başlamasını geciktirdiği tespit edilmiştir hayvan çalışmalarında uzun dönem ANT DBS uygulanması tartışmalı sonuçlar vermektedir. Bu zamana kadar sadece küçük pilot çalışmalarda ilaca dirençli epilepside ANT DBS kullanımına yer vermiştir. Çalışmalarda ki sonuçlar tartışmalı olsa da yüksek frekanslı bilateral ANT DBS uygulaması refraktör epilepside güvenli ve etkili bir tedavi yöntemidir.

Upton ve arkadaşları ilaca dirençli şiddetli nöbetleri olan beş erkek bir kadın hastayı (ortalama yaş 23.7) ANT nin pals elektrik stimülasyonu ile tedavi etmişlerdir. 4 hastada istatistiksel anlamlı olarak nöbette azalma kendini göstermiştir. İki hastada bölgesel glikoz metabolizmasında, AEİ serum seviyesinde ve serum kortizol seviyelerinde değişmeler tespit edilmiştir. Bu sebeple araştırıcılar ANT uyarılmasının sadece EEG ve epilepside değişiklik yapmadığını aynı zamanda serebral metabolik, endokrin ve farmakokinetik yanıtlarının da olduğunu ortaya atmışlardır.

Osorio ve arkadaşları ameliyat edilemeyen MTL epilepsili hastalara güvenli ve etkili olarak yüksek frekanslı ANT stimülasyonu uygulamışlardır. 4 hastaya bilateral DBS implante edip altı hafta sonra jeneratörü implante etmişler. Stimülasyon parametreleri 175 Hz, 4.1 V, ve pals genişliği 90 mikro-saniye. Stimülasyonlar aralıklı olarak bir dakika açık beş dakika kapalı ayarlanmıştır. Stimülasyonun etkinliğini ortaya koymak için ameliyat sonraki 36 ay süredeki nöbet sıklığı ameliyat öncesindeki altı aylık süredeki nöbet sıklığı ile karşılaştırılmıştır. Ortalama nöbet sıklığında %75.6 oranında azalma mevcutmuş (%53-92). Bu dört hastada yaşam kalitesi artmış ve ciddi bir yan etki söz konusu olmamıştır. Araştırıcılar sonuç olarak ameliyat edilemeyen MTL epilepside yüksek frekanslı aralıklı talamik stimülasyonun güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olduğunu vurgulamışlardır.

Lee ve arkadaşları rezektif cerrahiye uygun olmayan refrakter epilepsili altı olguya derin beyin stimülasyonu uygulamışlar (3 ANT ve 3 STN). Nöbet sıklığı ve şiddeti cerrahi öncesi takip edilip kaydedilmiştir. Elektrotlar yerleştirildikten bir hafta sonra jeneratör açılmıştır. ANT de % 75.4 oranında nöbet azalması olurken STN de % 49.1 oranında olmuş bir hastada enfeksiyon olmuş.

Lim ve arkadaşları tarafından bilateral ANT derin beyin stimülasyonu uygulanan hastaların uzun dönem sonuçları rapor edilmiş. Hastaların hepsine mikroelektrot kayıtlama, postoperatif MR yapılmış ve stimülatör implantasyondan 2-4 hafta sonra açılmıştır. Başlangıç stimülasyon parametreleri 90-110 Hz, 4-5 V ve 60-90 mikrosaniye. Her hasta için nöbet sıklığı analiz edildi. Ortalama nöbet sıklığı %67 (%94-44) oranında sham grubunda azalmış. Stimülatörler açıldığında ortalama %49 (%35-76) nöbet sıklığında azalma saptanmış ortalama takip süresi 43.8 ay idi (33-48 ay). Bir hastada stimülatör 7 ila 12 aylar arasında kapatılmıştır. Devamlı ve aralıklı stimülasyonda hastalar arasında fark tespit edilmemiştir. Bir hasta implantasyondan sonraki 15 ayda ilaçlı olarak nöbetsizdi. Hastalarla ilgili olarak herhangi bir komplikasyon oluşmadı. Nöbet oranında azalma olmasına rağmen bu azalmanın AEİ değişikliği mi, lezyona bağlı mı yoksa stimülasyona mı bağlı bu konu net sonuca bağlanamamıştır.

Hodaie ve arkadaşları rezeksiyon için uygun olmayan refrakter epilepsili beş hastaya bilateral ANT DBS tatbik etmişler. Bütün hastalarda kayıt yapılmış ve postoperatif olarak CT ve MRI tapılarak elektrotların uygun lokalizasyonda olduğu tespit edilmiş; stimülatörler 4 hafta sonra açılmış. Stimülasyon parametreleri, 100 Hz, 10 V ve 90 mikro-saniye pals genişliği ve siklusu ise 1 dakika açık 5 dakika kapalı imiş ve sol ve sağ değişmeli olarak belirlenmiş. AEİ düzeylerinde değişiklik yapılmamış. Her hasta pre ve postoperatif nöbetleri analiz edilmiş. Ortalama takip zamanı 14.9 aymış (10.6-20.7).nöbet azalma oranı % 24-89 arasında imiş (ortalama %53.8) ve 2 hasta > % 75 azalma saptanmış. Sadece bir hastada cilt erozyonu nedeniyle

Kerrigan ve arkadaşları endikasyon konulan 5 hastaya bilateral ANT stimülasyonu uygulamışlar. 5 hastanın dördü aynı zamanda sekonder jeneralize nöbetlere sahipti. Sadece bir hastada istatistiksel anlamlı nöbet azalması gösterirken diğer hastalarda < %50 nöbette azalma saptanmış.

Andrea ve arkadaşları ANT DBS uyguladıkları 6 hastanın uzun dönem sonuçlarını yayınlamışlardır. Üç hasta GTK epilepsisi varken diğer 3 hasta multifokal parsiyel sekonder jeneralize nöbetleri varmış. Program implantasyondan bir ay sonra başlamış. Bütün hastalara postoperatif CT veya MR kontrolü yapılıp AEİ dozlarında 2 yıl süre ile değişiklik yapılmamış. Altı hastanın hepsinde DBS implantasyonu ile istatistiksel anlamlı nöbet azalması saptanmıştır.

Sonuç

Optimal tıbbi tedaviye rağmen epilepsili hastaların bir kısmı tıbbi tedaviye yanıt vermemektedir. Refrakter epilepsili olan hastaların hepsinde çıkarılabilecek olan odak bulunamadığı için rezektif cerrahiye aday olmamaktadırlar. Bu hastaların bir kısmı DBS den faydalanabilirler. Birçok hedef implantasyon için uygun olabilir ve hedeflerin birinin diğerine üstünlüğü saptanabilmiş değildir.
Yapılacak uyarı şiddetini ve hedeflerin belirlenmesi için ilave çalışmalara ihtiyaç vardır. Hadise kompleks bir patolojiye sahip olduğu için epilepsinin tedavisini, tek bir DBS hedefine ve teknolojisine bağlamak doğru değildir. Sorulması gereken birçok soru vardır:

Tek taraflı mı yoksa iki taraflı mı DBS uygulanmalıdır?
Stimülasyonun ideal voltajı, akımı ve frekansı ne olmalıdır?
İdeal dalga formu nasıldır?
Stimülasyon devamlı mı yoksa aralıklı mı yapılmalıdır?
Eğer bilateral DBS varsa ve intermittan uygulama yapılıyorsa bu hastalara her iki taraf için değişik uygulama mı yapılmalıdır?

Muhtemelen ilerde magnetoensefalografi ve fonksiyonel görüntüleme gibi artan teşhis metotları sayesinde uygun tedavi hedefleri daha gerçekçi olarak bulunabilecektir.

Nisan 2010 tarihinde web sitemize ilave edilmiştir

Bu yazıdaki bilgiler genel bilgi vermek amacı ile hazırlanmış olup bir doktordan alınan bilgilerin yerine kullanılamaz.

© Buradaki bilgilerin herhangi bölümü veya tamamı Prof. Dr Ersin Erdoğan’ın müsaadesi olmadan kullanılamaz veya çoğaltılamaz