Prof. Dr. Ersin Erdoğan

Giriş

Epilepsi, beynin epileptik nöbet geçirmeye yatkınlığı ile karakterize bir hastalığıdır. İlk teşhis detaylı bir nöbet hikayesi ile başlar, bu şekilde gerçek epilepsi ile epilepsi-benzeri olaylar birbirinden ayrılır (Şekil 1). Toksik veya metabolik hadiseler ile tetiklenen yapısal veya semptomatik epileptik nöbetler ayıklanmalıdır. Tetiklenmemiş ilk nöbet sonrasında başlanılan Anti-Epileptik İlaç (AEİ) ilk 1-2 yıl içerisinde başka nöbet geçirme olasılığını azaltırsa da uzun dönem sonuçları değiştirmez. Tekrarlayan tetiklenmemiş nöbeti olan, yeni teşhis edilmiş erişkin ve çocuk hastaların yapılan medikal tedaviden faydalanma olasılığı % 50-60 arasında değişmektedir. Epilepsi birçok hasta için hayat boyu süren bir hastalık değildir ve yarısından fazlasında nöbetlerde tam kontrol sağlanacaktır, AEİ kesilmesi de hastanın yaşına, nöbet başlangıç süresine ve altta yatan epilepsinin doğal gidişine göre yapılacaktır. Tanıdan sonraki ilk altı aydaki olan nöbet sıklığı ve başlangıç tedavisine cevap erken ve uzun süreli remisyon olup olmayacağının en önemli göstergeleridir. Eğer hastalar ilk iki ilaca yanıt vermiyorsa büyük olasılıkla bu hastaların nöbetleri yüksek oranda tekrarlayacaktır.

 Şekil 1. Epileptik ve non-epileptik nöbetler

Dirençli nöbeti olan hastaya genel yaklaşım

Tedavi başarısızlığının sebepleri

Erken dönemde üç önemli faktör tedavi başarısızlığının en önemli sebebidir: İlk seçilecek ilacın uygun olmaması, ilaç alımında uyumsuzluk ve nöbet tekrarına olanak sağlayan yaşam şekli. Epilepsi her iki hemisferden kaynaklanan jeneralize şeklinde olabileceği gibi sınırlı bir epileptik alandan kaynaklanan fokal nöbet şeklinde de olabilir. İlk kullanılacak olan AEİ hastanın epilepsi şekline göre olmalıdır. Jeneralize epilepsilerdeki ilaca cevap daha selektif ve altında yatan epilepsi sendromuna ve semiyolojik nöbet tipine bağlıdır. Absans nöbet (dileptik), myoklonik nöbet ve jeneralize tonik-klonik nöbet uygun olan antiepileptiklere değişik cevap gösterir. Jeneralize epilepsiyi tanıyamama veya ona uygun AEİ’yi vermeme en sık karşılaşılan nöbet tekrarlama sebebidir. Fokal epilepsiler ve jeneralize olan veya olmayan fokal epilepsiler birçok AEİ’ye cevap vermelerine rağmen kişiler arasında değişimler gösterirler. Fokal epilepsilerdeki başlanacak olan ilaç ile ilgili olarak ilacın yan etkileri ve beraber olan komorbiditeleri önemlidir. Son zamanlarda yapılan randomize çalışmalarda lamotrigine’in karbamazepinden ve bazı yeni AEİ’lerden daha etkili olduğu ortaya konulmuştur. İlaç kullanımındaki uyumsuzluk en sık rastlanılan tedavi başarısızlık sebebidir ve kronik epilepsili hastaların en sık olarak karşılaştıkları status epileptikus sebebidir. Hasta eğitimi, az yan etki, kolay doz aralığı ve nöbet risklerini iyi açıklamak hastaların ilaç kullanımındaki uyum kabiliyetini artıracaktır. Bazı hastalarda nöbeti tetikleyen faktörler vardır (aşırı alkol alımı, uyku düzeninin bozulması gibi), bu faktörler düzeltildiğinde nöbet kontrol oranı artabilir.

İlaca dirençliliğin tanımı

İlaca dirençliliği tanımlamak için birçok kriter kullanılabilir fakat bütün amaçları içine alan bir tanım söz konusu değildir. Aslında doğrusunu söylemek gerekirse tam olarak nöbetleri (büyük nöbet) kontrol altına alınmamış her hasta ilaca dirençlidir. Fakat bu tanımlama tıbbi veya cerrahi tedavinin değerlendirilmesinde kullanılamaz. Tıbbi dirençlilik iki ya da üç AEİ kullanımına rağmen nöbetlerin olması olarak tarif edilir. Hasta tarafından bakıldığında dirençlilik nöbetlerin şiddet ve sıklığına bağlıdır ve bunların hayat kalitesine yaptığı kötü tesirdir, aynı zamanda AEİ’lerin yan tesiri de önemlidir. Doktor içinse dirençlilik sadece tanımlamaya değil aynı zamanda tanının doğruluğuna bağlıdır. Detaylı bir çalışma yapılmadan dirençlilik tanımı yapmak tartışmalı sonuçlar yaratacaktır.

Teşhis

İki ilaca yanıt vermemiş bir hastanın erkenden epilepsi uzmanınca görülmesi iyi bir bakım yapılmasına sebep olacaktır (Şekil 2). Son iki dekattır daha uzmanlaşmış olan epilepsi merkezleri sadece cerrahi öncesi araştırmalar yapmakla kalmayıp aynı zamanda hastayı sevk eden nörologlar için de modern tedavi alternatiflerini göstermiştir. EEG-video monitorizasyon uygulamaları, hastanın nöbetlerinin epilepsi-benzeri nöbetler olup olmadığını veya altta yatan epilepsi tipinin ortaya konulmasında çok faydalıdır. Yüksek rezolüsyonlu MR altta yatan fokal epilepsi sebebini ortaya çıkarmada oldukça iyidir. Epilepsi hastalarının % 25’ine yanlış tanı konulmaktadır; bu nedenle ilaca dirençli olmakta ve hasta gereksiz ilaç yan etkilerine maruz kalmaktadır, gerçek altında yatan sebebe yönelik tedavi yapılamamaktadır. Non-epileptik psikolojik nöbetleri olan ve epilepsi tanısı alan hastalar hem uygunsuz tedavi uygulanması nedeni ile nöbetlerin devam etmesi hem de ilaçların toksik etkisi, entübasyon sedasyon VNS uygulanması ve hatta epilepsi için cerrahi evalüasyon gibi aşırı tedaviye bağlı yan etkilere maruz kalabilirler. Epileptik olmayan olayların erken tanısı sonucun iyi olmasını sağlar. Epileptik ve non-epileptik birlikteliği daha önce düşünüldüğünden daha azdır. Normal nörolojik muayenesi olan, erişkin başlangıçlı nöbeti olan hastaların % 10’unda hem non-epileptik hem de epileptik nöbet birliktedir.

Rutin EEG epilepsinin klinik tanısı ve altında yatan sendromu ortaya koyma açısından kullanışlıdır. 20-30 dakikalık örnekleme özellikle uyku periyodunu kapsamıyorsa yetersiz olabilir ve interiktal anormallikleri görmek için örnekleme uzatılabilir veya tekrarlanabilir. EEG sonuçları oldukça spesifiktir, popülasyonun sadece % 1-2’sinde non-spesifik olarak yanlış-pozitif olabilir, çocuklarda daha sıktır. Tanınamayan fizyolojik varyantların oluşturduğu non-spesifik keskin dalga benzeri dalga formlarının görülmesi yanlışlıkla epilepsi tanısı koydurur. Epilepsi tanısı yanlışlıkla konulmuşsa bu tanıyı düzeltmek için EEG-video monitorizasyon yapılmalıdır. Jeneralize deşarjların fragmanları yanlışlıkla fokal epilepsi tanısı koydurabilir ve böylece idiyopatik jeneralize epilepsi tanısı atlanmış ve yanlış ilaç seçimi yapılmış olur. Bunu yanında ekstratemporal fokal epilepsisi olan bir hastanı EEG’sindeki süratli bilateral senkronizasyon jeneralize epilepsi bulgusu olarak yorumlanabilir ve hastanın uygun ilaç tedavisi ve belki de epilepsi cerrahisi şansı elinden alınmış olabilir.

MRI’da yapısal bir lezyonun varlığı epilepsi tanısını kolaylaştırır ve daha önemlisi cerrahi tedavinin düşünülmesini sağlar. Özel olarak bu konuya ilgili olan bir radyoloğun kronik fokal epilepsili olguların % 90’ından fazlasında gizli lezyonları ortaya koyduğu ama diğer genel radyologların ise % 50’sini gözden kaçırdıkları gösterilmiştir.

Tedavi

Hasta ve yakınlarının son dekatlarda daha bilgili ve tedavi alternatiflerini bilmesi söz konusudur. Kronik epilepsinin oluşturduğu yan etkiler ve problemler daha iyi bilinmekte ve hastaların multidisipliner gruplara tedavi amacı ile yöneldiği görülmektedir. Yeni antiepileptiklerin etkinlikleri geçen literatürde gözden geçirilmiştir. İlaç seçenekleri ve çoklu ilaç uygulamalarının sistemik bir yaklaşım gerektirdiği tavsiye edilmiştir. İlk kullanılan iki veya üç ilaca cevap vermeyen hastaların altı ay ya da daha fazla süreli nöbetsiz olması ilave ilaç kullanılması ile % 15-20 oranında sağlanabilmektedir. Yardımcı çoklu ilaç kullanımı ile ilk iki veya üç AEİ’ye yanıt vermeyen hastaların % 30-40’ında % 50 oranında nöbet azalması sağlanmıştır. Küratif veya palyatif cerrahi yöntemlerin veya deneysel tedavi yöntemlerinin yan etkilerinin medikal tedavilerin ve epilepsinin kendi potansiyel yan etkilerinden daha az olması gerekmektedir. Cerrahi tedavinin düşünüldüğü patolojilerin (MTS, fokal kortikal displazi, vasküler malformasyon, iyi huylu tümör veya dual patolojiler) kriptojenik fokal epilepsiden daha yüksek oranda dirençli epilepsi oluşturma olasılığı vardır, ne yazık ki bu bulgular her çalışmada rapor edilmemektedir.

Dirençli Fokal Epilepsi

Temporal lob epilepsisi en sık rastlanılan fokal epilepsi sebebidir. Bu, sendrom tanısı alan hastaların seçilenlerinde yapılan cerrahi epilepsinin kontrolüne ve yaşam kalitesinin artmasına sebep olmaktadır. Randomize kontrollü, tedavi amaçlı yapılan bir çalışmada 80 hastanın 40’ına temporal lob epilepsi cerrahisi, diğer 40’ına ise ilaç tedavisi uygulanmış, başarı oranları cerrahi grubunda % 58 ve ilaç tedavi grubunda % 8 olarak bulunmuş (P < 0.001). Epilepsi cerrahisi klas I kanıtların ve tedavi seçeneklerinin bunu desteklemesine rağmen hala çok az kullanılmaktadır.

Rezektif epilepsi cerrahisi

Epilepsi cerrahisinin amacı herhangi bir kalıcı hasar vermeden epileptojenik alanın tamamen çıkarılmasıdır. Epilepsi cerrahisi programlarında yapılan ameliyatların yarısından fazlasını anterior temporal lobektomiler oluşturmaktadır ve bu hastaların % 60-70’i bir iki yıllık takiplere bakıldığında nöbetsizdirler. Mezial temporal lop epilepsisi ve hipokampal skleroz birlikteliği temporal lobektomi yapılan % 60 hastada vardır. Son zamanlarda yapılan iki çalışmada temporal lobektomilerin uzun dönem sonuçları yayınlandı. McIntosh ortalama takibi 9,6 yıl olan 325 temporal lobektomi serisini yayınladı. Cerrahi sonrasında nöbetsiz olma oranı ilk iki yılda % 55.3, ilk beş yılda % 47.7 ve on yılda ise % 41 idi. İlk iki yıl nöbetsiz olan hastanın 10 yıl nöbetsiz olma olasılığı % 74 idi. Bir miktar daha iyi sonuçlar Jeha ve arkadaşları tarafından 10 yıl sonraki nöbetsizlik oranını 371 hastalık bir seride % 58 olarak bildirmiştir.

Cerrahinin sonuçları büyük oranda altta yatan epilepsinin sebeplerine bağlıdır. Vasküler malformasyon, düşük dereceli tümörler, disembrioplastik nöroepitelyal tümör ve kistik lezyonlar en az hipokampal skleroz kadar başarı gösterirler. Kortikal displastik lezyonlar ve post travmatik gliozislerin tekrarlama şansı üç kat daha fazladır sebep olarak da tam çıkarılamama ve ilave epileptojenik alanların olmasıdır. MRI’da beraberinde patoloji olmayan temporal lob epilepsi cerrahisi olgularında da lezyonlulara benzer iyi sonuçlar alınmıştır. Sekonder jeneralize nöbet veya MRI’da bilateral temporal patoloji varlığı kötü prognoza işaret eder. Hastalığın süresi, ameliyat öncesi nöbet sıklığı, febril nöbet varlığı gibi faktörleri de sonuç tahminlerinde kullanan çalışmalar vardır.

Temporal dışı fokal epilepsi cerrahisi sayısı yarıdan az olup son zamanlardaki görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler bu oranı % 40-60 arasına çıkarmıştır. Cerrahi endikasyondaki eşik değer her hasta için değişir ve nöbetlerin şiddet ve sıklığına, ilaçların yan etkilerine, yaşam kalitesine, iyi sonuç alma oranına ve yapılacak olan prosedürün riskine bağlıdır. Son zamanlarda 70 frontal lob epilepsi cerrahisi uygulanan hasta ile yapılan bir çalışmada nöbetsizlik oranı birinci yılda % 55.7, üçüncü yılda % 45.1, beşinci yılda % 30.1 idi ve nöbetlerin çoğu ilk 6 ayda tekrarlamaktaydı. Bu hastaları incelediğimizde eğer hastada tek lobda MRI’da lezyon varsa, lokal veya lateralize EEG söz konusu ise 3 yıldaki nöbetsizlik oranı temporal lobektomilerdeki değere ulaşırken (% 50-60) bu özellikler yoksa bu oran % 0-14 arasına kadar düşmekteydi. En iyi sonuç düşük dereceli tümörlerde elde edilirken (% 62) bunu kortikal gelişimsel malformasyonlar izlemekteydi (% 52). MR bulgusu olmayan hastalarda nöbetlerin tekrarlama oranı % 75 idi.

Vasküler malformasyonlar ve düşük dereceli glial tümörler genellikle nöbet ile semptomatik hale gelirler, ilaca cevap vermeyen hastalarda lezyonektomi yapılmalıdır. Fakat preoperatif olarak hastanın nöbet semiyolojisi ve elektrofizyolojik bulgularının lezyon ile uyumlu olması gerekmektedir. Lezyonun ve çevre epileptik alanın total olarak çıkarılması gerekmektedir, gerektiği taktirde invaziv monitorizasyon yapılmalıdır.

Çocuklardaki katastrofik epilepsi, hemisferik malformasyonlar, Rasmussen ensefaliti, Sturge-Weber sendromu ve hemisferik vasküler hasarlanmalar gibi durumlarda bir hemisferin anatomik rezeksiyonunun (hemisferektomi) veya fonksiyonel diskonneksiyonun (hemisferotomi) faydalı olabileceği rapor edilmiştir. Birçok hastada hem nöbet sıklığında hem de gelişim geriliğinde iyiye gidişler görülmektedir. Tüberosklerozlu hastalarda beraberinde ilaca dirençli epilepsi varsa bu hastalara lober veya multi-lober rezeksiyonlar yapılması hastaların hem nöbet kontrolünde hem de kognitif fonksiyonlarında düzelme sağlar.

Palyatif Cerrahi

Bazı hastalarda gerçekçi tam nöbet kontrolü sağlamak mümkün değildir; bu hastalarda nöbetlerde azalma sağlanması vagal sinir stimülasyonu (VNS), korpus kallazotomi ve multipl subpial transrezeksiyon teknikleri ile yapılabilir.

Cilt altına yerleştirilen bir pulse jeneratörü aracılığıyla yapılan vagal sinir stimülasyonu sayesinde rezektif cerrahinin uygun olmadığı hastalarda ilaçların oluşturduğu yan etkiler olmadan nöbet sayısında azalma sağlanabilir. VNS takılan hastaların % 30-40’ında % 50 nöbet sıklığında azalma saptanmıştır fakat tam nöbetsizlik oldukça nadirdir. VNS çoğunlukla ilaca dirençli parsiyel epilepsileri olan erişkinlerde denenmesine rağmen, primer jeneralize epilepsilerde, drop atakları olan çocuklarda ve Lennox-Gastaut sendromlu hastalarda etkili olabilir.

Korpus kallazotomi ilk kez 1939 yılında bilateral eş zamanlı kortikal epileptiform aktiviteleri durdurmak ve bir hemisferden kaynaklanıp süratle diğerine geçen epileptik aktivitesi olan hastalarda kullanılmıştır. Bu prosedür genellikle düşme ataklarını azaltmak için Lennox-Gastaut sendromu olan hastalarda kullanılmaktadır.

Multipl subpial transrezeksiyon gri cevhere yapılan 4mm aralıklı vertikal insizyonlardan oluşmaktadır, bu sayede önemli kortikal alanların içindeki epileptiform odakların yayılmasını sınırlandırma prensibine dayanmaktadır. Bu prosedür bazı merkezlerde uygulanmaktadır, bu sayede fazladan rezeksiyon yapmadan ve hastaya ilave defisit eklemeden belirgin nöbet kontrolü sağlanmaktadır.

İlaca dirençli jeneralize epilepsi

Semptomatik jeneralize epilepsi

Günlük büyük nöbetlerle olan katastrofik epilepsilerle karakterize jeneralize epilepsiler diffüz beyin yaralanmaları sonucunda oluşurlar. Katastrofik epilepsisi olan çocukların beyinlerindeki anormallik onların kaçınılmaz olarak beraberinde mental retardasyonları da getirmektedir. Bazı hastalarda kognitif gerileme nöbetlerden dolayı olmaktadır. Bu hastalarda nöbetlerin kontrolü normal entelektüel gelişime müsaade etmektedir.

Birçok genetik ve metabolik hastalık ilaca dirençli çocukluk çağı epilepsisine neden olmaktadır ve çoğunlukla ilk yaşlarında etkilemektedir. Progresif myoklonik epilepsi ile kendini gösteren bazı hastalıklarda genetik ve metabolik detaylı çalışmalar yapmak gerekmektedir. Mesela vitamin B6 ve biotinidaz eksikliği olup da ilaca dirençli epilepsisi olan hastalar tedavi edilebilir metabolik bozuklukları düzeltildiğinde epilepsi kontrol altına alınabilir.

West ve Lennox-Gastaut sendromları farklı sebeplerden oluşurlar. Lokalize yapısal anomaliliklerle ilişkili olabilirler ki bu da erken cerrahi tedaviye yanıt verip epilepsi kontrolü ve kognitif düzelme sağlayabilir. West sendromu yaşamın ilk yılında başlayan EEG hipsaritmisi ve epileptik spazmların birlikte olduğu bir sendrom olarak tarif edilebilir. Birçok çalışma ACTH’nin ilk tedavi olarak kortikosteroidden daha iyi olduğu gösterilmiştir. West sendromlu birçok hastada büyüdüklerinde Lennox-Gastaut sendromu gelişmektedir. Lennox-Gastaut sendromu, tonik ve atonik nöbetleri içeren jeneralize nöbetlerle karakterize, yavaş dalga-diken EEG aktivitesinin olduğu ve 1 ila 8 yaş arasında başlayan mental retardasyonla seyreden bir sendromdur. Lennox-Gastaut sendromunu tedavi amacıyla değişik farmakolojik ve non-farmakolojik tedavi yöntemleri kullanılmaktadır; ilk seçenek valproik asit olup yapılan çalışmalar lamotrigine ile kombine edilebileceğini göstermiştir. Yapılan randomize çalışmalar lamotrigine, topiramat ve felbamatı Lennox-Gastaut sendromunda kullanılmasını uygun bulmuştur. Son zamanlarda zonisamide de yardımcı tedavi olarak kullanılmaktadır. Eğer standart ilaç tedavisi nöbetlerin kontrolünde başarısız kalırsa veya tolere edilemezse VNS, ketojenik diyet, benzodiyazepinler ve fenobarbital önerilir. Enfeksiyonlar ve kafa travmaları genellikle yaygın beyin yaralanmasına ve muhtemel geniş epileptojeniteye neden olurlar. Gelişmiş ülkelerde bakteriyel menenjit geçiren çocukların % 5’inde viral ensefalitin geç komplikasyonu olarak akut dönemde nöbet geçirmişlerde % 20, geçirmemişlerde % 10 epilepsi görülür. Travmatik beyin yaralanmaları genel popülasyonda % 4 oranda epilepsi nedenidir ve genç erişkinlik döneminde görülen en sık epilepsi sebebidir. Enfeksiyon veya travma sonrasında olan beyin hasarlı hastalarda kalıcı kognitif fonksiyon bozukluğu diffüz hasarın bir bulgusudur ve multi-fokal veya diffüz epilepsiye işaret eder. Bununla beraber seçilmiş hastalarda travmatik veya enfeksiyöz lokalize hipokampal veya kortikal hasarı olan hastalar epilepsi cerrahisinden faydalanabilirler.

İdiyopatik jeneralize epilepsi

Dirençli idiyopatik epilepsinin tıbbi tedavisi Perucca tarafından detaylı olarak gözden geçirilmiştir. Valproik asit jüvenil myoklonik epilepsi için geniş kabul görmüş bir ilacıdır. Son zamanlarda yapılan randomize kontrollü çalışmalar valproik asidin topiramattan daha iyi tolere edildiği ve jeneralize, sınıflandırılamayan epilepsilerde lamotrigineden daha etkili olduğu gösterilmiştir. Kötü uyum veya uygunsuz AEİ reçete edilmesi en sık rastlanılan tıbbi tedaviye cevapsızlık nedenidir. Karbamazepin veya fenitoin jeneralize tonik klonik nöbetleri kontrol edebilir fakat absans veya myoklonik nöbetleri de agreve ettiği bilinmelidir. Jüvenil myoklonik epilepsili hastadaki uygunsuz AEİ’yi uygun ilaçla değiştirmek sonrasında elde edilen yanıt, rutin nöroloji pratiğindeki en önemli ödüllerdendir. Hastaların % 20 ila 10’unda valproik asit almalarına rağmen nöbetleri devam edebilir veya hasta yan etkilerinden ve doğumsal defekt oluşturma riski nedeniyle ilacı değiştirmek isteyebilir. Jüvenil myoklonik epilepside etkili olan diğer ilaçlar, lamotrigine, levetracetam, topiramat, zonisamide ve klonozepamdır. Bütün nöbet tiplerini eşit olarak kontrol etmese de lamotrigine jüvenil myoklonik epilepsideki jeneralize tonik klonik nöbetleri kontrolde etkilidir fakat myoklonik nöbetleri kontrol etmez hatta agreve eder. Valproik asitle lamotrigine kombinasyonu monoterapinin kontrol etmediği durumlarda düşünülmelidir. Levetrasetam ve benzodiyazepinler myoklonik jerklerin kontrolünde kullanışlıdır. Fenobarbital primidon veya felbamat ilk sıra ilaçlar dirençli olgularda kullanılabilir.

İlaca dirençli çocukluk çağı veya jüvenil absans nöbeti olan çocuk nadirdir. Tam nöbet kontrolü % 90 hastada elde edilir. Valproik asit ve etosüksimidin karşılaştırmalı çalışmalarda absans nöbeti için eşit etkili olduğu, fakat etosüksimidin bu çocuklarda % 40 oranında görülen jeneralize tonik-klonik nöbetleri kontrol edemediği gösterilmiştir. Tek tek valproik asit veya lamotrigine etki etmeyen hastalar bu iki ilacın kombinasyonundan fayda görebilirler çünkü muhtemelen aralarındaki pozitif farmakodinamik etkilenme buna sebep olmaktadır. Benzer olumlu etkileşim atipik absans nöbeti olan hastalarda tek tek kullanıldığında yanıt alınamayan valproik asit ve etosüksimid için de geçerlidir.

Kronik dirençli epilepsinin tedavisi

Yoğun epilepsi bakımı

Dirençli epilepsi hasta hayatını sosyal ilişkiler, aile hayatı, eğitim aktiviteleri iş hayatı ve sağlık ve yaşam kalitesi gibi birçok yönden etkiler (tablo panel). Yaşam stilinde yapılacak olan değişiklikler ve kısıtlamalar hem nöbet kontrolünü artırır hem de hasta güvenliği için önemlidir. Kronik epilepsinin oluşturduğu diğer negatif sonuçlardan bir kısmı tedavi edilebilir veya önlenebilir. Bunlar genellikle değişik faktörlerin kombinasyonu sonucunda ortaya çıkar; tedavinin uzun dönem etkileri, tıbbi veya davranışsal eşlik eden bozulmalar, sosyal uyumsuzluk, iş kısıtlamaları ve sağlık merkezlerine ulaşım zorluğu sayılabilir. Yoğun dirençli epilepsi bakımı bir ekip işi olup multidisipliner bir grubu gerektirir; bunlar özelleşmiş hemşire, sosyal çalışma, grup çalışması ve tavsiye grubu ve tıbbi ve psikiyatrik alt gruplarla birlikteliği gerektirir.

Panel: Dirençli epilepside eşlik eden problemler ve sağlık ve yaşam kalitesi üzerine olan etkileri

Hayat stilinde değişiklikler

• İlaç ihtiyacı
• Nöbet olasılığına karşı önlemler (araç kullanamama)
• Tetikleyici faktörlerin engellenmesi

İlaç yan etkileri

• Uyku bozukluğu
• Baş ağrısı, migren
• Sigara, obezite
• Semptomatik epilepsi:
  
  Gelişimsel kortikal malformasyon
  Beyin tümörü
  İnme
  Beyin yaralanması
  Menenjit, ansefalit
  Serebral Palsi
  Multipl Skleroz

• Travmatik yaralanmalar
• Epilepside ani açıklanamayan ölüm

Davranışsal ve psikiyatrik yan etkiler

• Depresyon
• Anksiyete
• Psikoz
• Dikkat eksikliği, hiperaktivite
• Kognitif bozulma
• İntihar

Psikososyal etkiler

• Sosyal fonksiyonda
• Eğitimde
• İşte
• Eğlencede

Uzun dönem ilaç etkileri

• Uyku hali, kötü zihinsel durum
• Halsizlik, yorgunluk
• Kilo değişiklikleri
• Azalmış kemik dansitesi ve osteoporoz
• Kısırlık
• Seksüel ve hormonal disfonksiyon
• Doğumsal defekt

Uzun dönem tedavi etkileri ve eşlik eden yan etkiler

Epilepsili çocukların aileleri devam eden epilepsinin potansiyel etkileri ve çoklu ilaç tedavisinin çocuğun davranışsal ve tıbbi sağlığı üzerine oluşturabileceği etkiler nedeni ile oldukça tedirgindirler. Erişkin hastalar, uzun dönem yan etkiler, medikal yan etkiler, kognitif ve davranışsal bozulmalar konusunda daha duyarsızdırlar. İlaçların yan etkileri, özellikle de kognitif ve ruhsal yan etkileri hayat kalitesini birçok nöbetten daha fazla etkiler. Birçok hasta bazı dikkatli sorularla veya ilaç ayarlamaları ile ortaya konulacak olan bazı yan etkilerin farkında bile değildir. Majör depresyon ve anksiyete gibi ruhsal problemler hayatının % 60’ını veya fazlasını nöbet ile geçiren hastalarda sık olarak görülmektedir. Erken kontroller sonucunda depresyon tespit edilip bunu ilaç yan etkisinden ayırt edebiliriz. Tekrarlayan nöbetleri olan hastalarda depresyon görülme oranı normal popülasyondan on kat daha fazla olup kontrol altındaki epilepsili gruptan ise 2-3 kez daha fazladır. Epilepsi grubunda intihar riski normal popülasyona göre 2-3 kez daha fazladır ve beraberinde artmış semptomlarının olmasını gerektirmez. Değişik formlardaki psikozlar ile kronik epilepsi birlikteliği vardır.

Doğurganlık ile ilgili sağlık problemleri de bu epilepsili hastalarda dikkat edilmesi gereken konular arasındadır. Epilepsili erkek ve kadınlardaki seksüel disfonksiyon AEİ’lerin değiştirilmesi ve hormon tedavileri ile düzeltilebilir. Doğurma yaşına gelen kadınlarda uygun doğum kontrolü önemlidir. Epilepsili hastalardaki kemik sağlığındaki bozulma son zamanlarda çalışılmıştır. AEİ’lardan sitokrom P450 enzim sistemi üzerinden etki gösterenlerde artmış kırık riskinin olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir Epilepsili hastaların ilave kalsiyum ve D vitamini almaları önerilir. Uzun dönem AEİ kullanan hastalarda kemik dansitometre yapılması ve riskli bölgelerin ortaya konulması uygun olabilir. Uyku bozuklukları epilepsili hastalarda görülebilir, bunlarda uyku probleminin çözümlenmesi epilepsinin kontrolüne de yardımcı olabilir.

Epilepside ani açıklanamayan ölüm (SUDEP) (Sudden Unexplained Death in Epilepsy)

Epilepsili hastalarda SUDEP oranı normal popülasyondan 24 kez daha fazladır. SUDEP’in altında yatan mekanizma tam olarak bilinmemektedir ve etkin önleyici tedbirler eksiktir. Bu konunun hasta ile tartışılması gerekmekte midir, bu hala bilinmemektedir. Yeni başlayan epilepsili hasta böyle bir ani ölüm riskine sahip değildir. Bunun sıklık oranı, direkt olarak epilepsinin kontrol edilmemesi ve süre ile ilgilidir; bu oran epilepsi cerrahisi düşünülecek kadar kontrol edilemeyen epilepsilerde yüzde bire kadar yükselmektedir. Sadece epilepsinin kontrol edilmesi bu hastalardaki oranın normal popülasyona çekilmesini sağlamaktadır. Bunun hasta tarafından bilinmesi hastaların ilaçlarını daha düzenli olarak kullanmasına yarayabilir.

Deneysel ve yardımcı tedavi opsiyonları

Yeni ilaç denemeleri

Var olan AEİ’lerin dirençlerini ortadan kaldırmak veya yeni etki mekanizmaları ile ilaçlar bulmak nöbet kontrolünü artırabilir. 20’den daha fazla deneme aşamasında olan AEİ vardır. Bazıları var olan ilaçların modifiye edilmesi ile bazıları ise tamamen yeni farmakolojik yapıdan üretilmektedir. AEİ’lerin bilinen üç temel etki mekanizması vardır;

• Voltaj - Kapılı iyon kanallarının değiştirilmesi (sodyum, potasyum ve kalsiyum kanalları)
• Nörotransmisyonun sinaptik inhibisyonunun artırılması ve
• Beyin uyarılmasının baskılanması.

İki önemli mekanizma ilaç direncini ortaya koyar ve ilacın etkinliğini azaltır. Bunlar;

• Taşıyıcı hipotezi (birçok ilaç taşıyıcılarının miktarında artış olması ve epileptojenik alandaki AEİ’yi uzaklaştırmaları)
• Hedef hipotezi (epileptik alandaki ilaç hedef duyarlılığının azalması).

İlaç taşıyıcılarının kontrol altına alınması ilaç konsantrasyonlarının artmasına neden olarak etkinliği artıracaktır.

Hücre nakli ve gen tedavileri

Kök hücre bilimindeki ve viral gen ekspresyon sistemlerindeki gelişmeler epilepsinin tedavisinde fokal yaklaşımlara ilgiyi artırmıştır. Ratlarda yapılan bir çalışma rat hipokampusuna fetüs hücre grefti ekilmesinin epilepsi üzerine faydalı olduğunu vurgulamıştır. Nadir görülen epilepsi sendromlarında genetik altyapı gösterilmesine rağmen sık görülen epilepsilerin birçoğunun genetik ve çevresel faktörlere bağlı oldukları düşünülmektedir. Beyinde nöronal inhibisyonu sağlayacak gen tedavileri daha dikkat çekicidir.

Beyin stimülasyonu

İlaca dirençli epilepside nöronal stimülasyon 20 yıldır denenmektedir. Subkortikal beyin yapılarının stimülasyonu nöbet oluşumunu endirekt olarak engelleyebilir. Anterior talamik stimülasyonun parsiyel ve jeneralize nöbet kontrolünde etkili olduğunu gösteren birçok yayın mevcuttur fakat kontrollü çalışmalar yeni başlamıştır. Sentromedian çekirdeğin stimülasyonun faydalı olduğu bir çalışmada gösterilmiştir. Beyin haritalanması sırasında yapılan direkt kortikal stimülasyon EEG deşarjlarının kısalmasına veya yok olmasına neden olmaktadır. Çok merkezli bir klinik çalışma ilaca dirençli parsiyel başlangıçlı epilepsilerde kranyuma yerleştirilen responsiv nöro-stimülatörleri (RNS, NeuroPace, Mountain View, California) kullanılması ile ilgili olarak devam etmektedir.

Radyocerrahi
Gamma bıçağı kullanarak cerrahi olarak ulaşması güç bölgelerde olan epileptojenik alanların (Primer motor korteks, insula, hipotalamus) tedavisi yapılabilir. Gamma bıçağı ile ilgili olarak yapılan tedavilerin çoğu lezyon cerrahisidir (AVM, kavernom, tümör). Mezial temporal skleroz ve hipotalamik hamartomda kullanımı ile ilgili yayınlar da vardır. Bu tedavinin sıkıntısı etkinliğin geç başlaması ve tahmini güç geç komplikasyonlarının olmasıdır; bu nedenle cerrahi uygulanamayacak olgularda uygulanabilir fakat cerrahiye alternatif değildir ve daha birçok çalışma yapılması gerekmektedir.

Yardımcı tedaviler

Ketojenik diyetin ilk olarak epilepsi tedavisine girmesi 1920’leri bulur. Artmış tedavi alternatiflerine rağmen 1990’larda tekrar gündeme gelmiştir. Bu diyet, hasta kısa süre aç bırakıldıktan sonra dikkatli olarak yağdan zengin ve protein ve karbonhidrattan fakir bir beslenme ile ketozis oluşturmaya dayanır; bir meta-analizde diyetin % 50’nin üzerinde nöbet kontrolü sağladığı gösterilmiştir. Yeni yapılan 145 çocukluk bir çalışmada Ketojenik diyet uygulanan 73 çocuktan 23’ünde (% 38) % 50’den fazla nöbette azalma sağlanmıştır. Ketojenik diyet kendinde olan hastalarda zor tolere edilebilir; bu durumda daha kolay uygulanan ve ketozis yapan Atkins diyeti uygulanabilir. Alternatif ve moda tedaviler epilepside oldukça popülerdir ve Ricotti ve Delanty tarafından gözden geçirilmiştir.

Sonuç

Dirençli epilepsinin tedavisi EEG-video monitorizasyon ve yüksek rezolüsyonlu görüntüleme tekniklerinin kullanılmasıyla değişmiştir. Hastaların bu konudan haberdar edilmesi tedavide çığır açmıştır. Artık birçok hasta problem olmadan tedaviler sonrasında nöbetsiz olabilmektedir. Herhangi bir hastanın ilaç tedavisine rağmen bir yıldır devam eden nöbeti varsa bu hasta epilepsi konusunda uzmanlaşmış merkezlere tanı ve tedavi amacıyla gönderilmelidir. Epilepsi cerrahisi seçilmiş hastalarda küratif ve güvenli bir tedavi yöntemidir. Burada çözümlenmesi gereken hastayı ilk gören ve tedavi eden nörolog ile bölgesel epilepsi cerrahisi yapan merkezler arasında uyum ve ilişkiyi sağlamaktır.

Kaynak: Schuele SU, Lüders HO. Intractable epilepsy: Management and therapeutic alternatives. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):514-24.