Giriş

Beyin metastazları en sık rastlanılan beyin tümörleridir ve insidansı her geçen gün artış göstermektedir. Tanım olarak; bu tümörler, orijin olarak SSS’nin dışından kaynak alırlar ve ikincil olarak beyine yayılırlar. Bu bölümde bu tümörlerin epidemiyolojisi ve cerrahi tıbbi ve XRT’deki gelişmelere dikkat çekilecektir.

Sıklık

Beyin metastazlarının insidansı ve prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Kanser hastalarının % 20 ila 40’ında beyin metastazı görülür ve bir primer beyin tümörü olgusuna karşılık 10 metastaz olgusu vardır. Tam insidansı bilinmemekle beraber ABD’de her yıl 98.000 ile 170.000 arasında yeni olguya beyin metastazı tanısı konulmaktadır. Bu insidansın artmasında; hastaların iyi tedavi ile daha uzun yaşamaları, radyolojik tetkiklerin daha hassas olması ve tümörlerin evrelenmeleri için SSS görüntülemesinin ilave edilmesi ve buna ilaveten yaşlanan nüfus ile beraber akciğer kanseri ve melanoma sıklığının artması da sayılabilir. Epidemiyolojik çalışmalar sınırlıdır, bununla birlikte elde edilen veriler normalden daha az bir yüzde ile insidans hakkında bilgi vermektedir; çünkü birçok hastada beyin metastazı şikâyet yapmamakta ve otopsi esnasında bulunmaktadır. Bazı çalışmalar ise sadece parenkimal olan lezyonları rapor etmekte, leptomenings etkilenmelerini rapor etmemektedir.

İnsidans

Kanserlerin beyne metastaz yapmalarının insidansı bir kanser tipinden diğerine büyük bir değişiklik gösterir. Yapılan çalışmalar beyin metastazlarının çoğunun akciğer, meme, renal ve kolon kanseri ile melanomdan kaynak aldığı belirtmektedir.

Primer tümörün histolojik tipinin intrakranial yayılım sıklığı ve paterni ile kuvvetle alakalıdır. Beyin parenkimine primer tümörün yayılma yatkınlığı değişiklikler gösterir. Genelde bilinen melanoma (hastaların % 20-45’i), küçük-hücreli akciğer kanseri, koryokarsinoma ve diğer germ hücreli tümörlerde beyin metastazı yüksek sıklıkla, küçük-hücreli olmayan akciğer kanserlerinde (adenokarsinomalarda skuamoz hücreli tipe göre daha sıktır) ve renal kanserlerde ise orta sıklıkta olurken; prostat, gastrointestinal, overyan, tiroid kanserlerinde ve sarkomlarda az sıklıkla beyin metastazı olmaktadır.

Beyne en sık metastaz yapan kanser tipi akciğerdir ve metastazların % 30-60’ını oluşturur. Tümörün histolojik tipi beyin metastazının sıklığını belirler çünkü küçük-hücreli ve adenokarsinoma neredeyse skuamoz hücreli kansere göre iki kat daha sık olarak beyne met yapar. Beyne ikinci sıklıkla met yapan diğer tümör de meme kanseridir ve kadınlar arasındaki beyin metlerinin % 10-30’unu oluşturur.

Melanoma üçüncü sırada yer alır. Beyin metastazlarının % 5-21’ini melanomlar yaparlar. Beyin metastazlarının % 10-15’inde primer kanser tespit edilemez. Bu durumda çoğunlukla hasta akciğer kanserinden muzdariptir.

Beyin metastazlarının ilerleme ve yayılım metodu

Bir tümör hücresinin klinik olarak belirgin bir beyin metastazı yapabilmesi için bazı basamakları geçmesi gerekmektedir. Bu basamaklar;

1.     primer tümör içinde hücrenin bölünüp büyümesi gerekmektedir.
2.     lokal dokuyu invaze etmelidir.
3.     tümör hücresi kan damarına veya lenfatik kanallara girmelidir.
4.     ikinci yavaşladığı mikrovasküler durağa kadar yaşamını devam ettirmelidir.
5.     hücre hedef dokuyu invaze etmelidir.
6.     met yaptığı yerde kanser hücresi çoğalabilmelidir.

Tümörlerin çoğu beyne hemotojen yolla yayılır. Tümör hücreleri arteryel sirkülasyon yolu ile seyahat eder ve genellikle kendilerini gri-beyaz cevher bileşkesine yerleştirirler. Bunun oluş sebebini burada arteriollerin çapının daralması ve tümör hücreleri için bir tuzaklama gibi olduğu şeklinde açıklanmaktadır. Beyin metastazlarının arteryel sirkülasyonun watershed alanında yerleşmeye büyük yatkınlığı vardır. Beyin metastazlarının dağılımı ile ilgili olarak bütün beyne bakıldığında her alanın kan beslenme oranına göre değişim gösterir. Bu fenomen metastazların dağılımının neden %80’inin beyne, % 15’inin serebelluma ve % 5’inin de beyin sapına olmasını izah eder. Serebral metastazların arteryel beslenme alanlarının kesişim bölgeleri olan watershed alanlarda olma yatkınlığı vardır, özellikle orta ve posterior serebral arterlerinin karıştığı bölgeler anterior ve orta serebral arterlerin beslenmesinin karıştığı yerden daha sık olarak yerleşirler. Metastazların 2/3’ü ile ¾’ü multipldır. Son yapılan çalışmalarda multipl met oranı % 80-90 arasındadır.

Kanserin yayılmasında öne sürülen bir diğer yayılım şekli de direkt komşuluk yolu ile meningslere veya kafa tabanına girme şeklinde olur. Bu tip yayılım daha çok kemik yayılımına yatkınlık gösteren prostat veya meme kanserlerinde görülür.

Posterior fossa metastazları yüksek oranda retroperitoneal tümörlerden orijin alır, bunlar; gastrointestinal sistem, mesane, böbrek ve uterusdur. Bu tümörlerin teorik olarak Batson pleksusundan yayıldığı bilinmektedir.

Klinik Prezentasyon

Beyin metlerinin az kısmı (% 20) senkron prezentasyon gösterir, yani hastanın beyin meti ile ilgili şikayetleri ve primer hastalığın tanısı aynı dönemde yapılır. Metakron prezentasyon denilen bilinen primer hastalıktan belli bir süre sonra beyin met bulgularının olmasıdır daha sık görülür (% 80). Semptomların etiyolojisinde, kafa içi basınç artışı, kitlenin kendi etkisi ile fokal beyin hasarı olması veya beyin ödemi rol oynar.

Kafa içi basınç artışı tümörün kitle etkisi ve ödemi sayesinde olabileceği gibi aynı zamanda BOS dolaşımının ventriküler sistemin basılması veya leptomeningial sistemin hastalığı sayesinde de olur. Hastaların % 25’inde başvuru esnasında papil ödemi vardır.

Beyin metli hastaların 2/3’ünden fazlasında hastalığın bir döneminde bazı nörolojik semptomlar vardır. Baş ağrısı en sık rastlanılan semptomdur, multipl ve posterior fossa metlerinde daha sık görülür. Başın ağrısı sıklıkla künt ve bifrontaldir. Ağrının karakteri metastazlarda olanlarla diğer baş ağrılarını birbirinden ayırmaya yeterli değildir. Fokal güçsüzlük en sık görülen ikinci semptomdur. Fokal veya jeneralize epilepsi nöbeti hastaların % 10’unda başlangıç bulgusu olarak görülür ve multipl olanlarda daha sıktır. Bu tümörler tipik olarak serebral hemisferlerde lokalizedir ve sıklıkla kortekse komşu veya içindedirler. Diğer bulguları metastazların yerleşim yeri ile alakalıdır ve görme alanı defekti, afazi, ataksi gibi semptomlar gösterebilir. Klinik bulgular her iki hemisferde lokalize ve orada fonksiyon bozukluğuna neden oluyorsa toksik veya metabolik ensefalopatiyi taklit edebilir.

Hastalar subakut progresif sendroma yatkındırlar, sessiz olan tümörler kronik progresif gidişe sahiptir. Çünkü hastaneye gelen hastalarda akut ciddi nörolojik semptom ve bulgular vardır. Bu olgularda genellikle lezyon içine kanama, tümör embolisinin yol açtığı strok sendromları, endokardit veya koagülopati ile gelirler.

Radyosentizasyon

Radyasyon tedavisi ile aynı zamanda radyosentizasyon yapıcı ajanların (halojenlenmiş pyrimidinler, hipoksik hücre sensitizörleri) kullanılması birçok klinik çalışmada denenmiştir. Bromodeoksiüridinin (BrdU) ve halojenlenmiş pyrimidinlerin kullanılması RTOG 89-05 tarafından randomize klinik olarak çalışılmış. BrdU kullanan hastalarda cilt ve hematolojik komplikasyonlar yüksekti ve sörvide artış göstermedi. Son zamanlarda oksidatif ilaç olan (radyoterapiye duyarlılığı artıran) motexafin gadolinium (MGd) kullanımı ile ilgili olarak yapılan faz III çalışmada nörolojik hastalığın progresyon süresini artırdığı ve seçilen hastalarda nörolojik kognitif fonksiyonların iyileştiği fakat sörvi üzerine etkisi olmadığı tespit edilmiştir.

Stereotaktik Radyocerrahi (SRC)

Son yıllarda artan oranda beyin metastazı hastası SRC ile tedavi edilmektedir. Bu prosedürde tek doz radyasyon, multipl kobalt kaynağı (gamma-knife) veya lineer akseleratör (LINAC) yolu ile maksimum 3-3.5 cm çaplı hedefe stereotaktik olarak verilmektedir. Verilen doz tümör büyüklüğü ve volümü ile ters orantılıdır. Komşu dokulardaki radyasyon yoğunluğunun hemen düşmesi, etraf dokunun hasarlanması riskini düşürmektedir. Cerrahiye olan üstünlüğü, hastaya kraniotomi yapılmamıştır ve yapılan prosedür ayaktan-hasta prosedürüdür.

Stereotaktik kafa freymi bütün SRC sistemlerinde kullanılır. Bu sayede 3 boyutlu hesaplama yapılmış, hasta sabitlenmiş ve hedef doğru olarak ortaya konmuştur.

Son zamanlarda yapılan çalışmalar yeni teşhis edilmiş metastazlı hastalarda SRC’nin avantajlarını ortaya koymuşlardır; bunlar, semptomların süratle iyileşmesi, lokal tümör cevap (kontrolü) oranı % 80-90 arasında olup median sörvi 7 ila 15 ay arasındadır. SRC’nin bir diğer avantajı da oldukça radyorezistan olan melanoma, renal hücreli karsinoma gibi patolojilerde de etkili olmasıdır.

Birçok çalışma göstermiştir ki cerrahi+SRC yapılması sadece WBRT yapılmasına göre gerek sörvi gerekse yaşam kalitesi açısından daha faydalıdır. Mayo Klinik’den yapılan bir retrospektif çalışmadazsoliter metastazlardaki cerrahi rezeksiyon ve SRC etkinliği karşılaştırılmış ve küçük ve orta büyüklükteki tümörlerde hasta sörvisi ile ilgili olarak fark görülmezken cerrahi tedavi edilenlerde lokal rekürrens oranı daha fazla idi.

2003 yılında RTOG’un yaptığı bir multisentrik çalışmada bir ila üç meti olan 333 olgu prospektif randomize olarak değerlendirilmiş. Hastaların hepsi WBRT almışlar. Bir kısmıda ilave olarak SRC almışlar ve sörvi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde artmış (4.9 ay ile 6.5 ay) ve belirgin bir lokal kontrol sağlanmış.

SRC’ye adjuvan olarak WBRT kullanımı ile ilgili olarak tartışmalar mevcuttur. Sadece SRC kullanmanın ana avantajı WBRT’nin oluşturduğu kognitif yan etkilerden hasta uzak tutulmuş olur. Daha önceleri yapılan retrospektif çalışmalar sadece SRC kullanımının intrakranial tümör kontrolünde WBRT+SRC’den daha etkisiz olduğunu öne sürmüşlerdir. 2003 yılında yapılan bir çalışmada 121 hastaya SRC uygulamışlar ve lokal tümör kontrol oranını % 87 olarak tespit etmişlerdir. Bu çalışmada başlangıç tedavisi olarak sadece SRC uygulamasının seçilmiş vakalarda iyi primer tümör kontrolü olanlarda WBRT uygulamaksızın takip edilebileceği ortaya konulmuştur. Diğer çalışmalar da bu sonucu desteklemişlerdir. Yapılan multisentrik bir çalışmada; 268 hasta sadece SRC almışlar, 301 hasta ise SRC ve WBRT almış ve sörvi oranları olarak iki grupta bir fark bulunamamış.

Birçok retrospektif çalışma WBRT’nin lokal ve uzak tümör kontrolünde etkili olduğunu öne sürmesine rağmen sörvi avantajı sağlamamıştır.

Bir diğer tartışma tek metli olgularda SRC ile cerrahi rezeksiyon arasındadır ilerde tartışılacaktır.

Komplikasyonlar

WBRT morbiditesi olmayan bir tedavi yöntemi değildir. Tedaviden geçen süre ile ilişkilidir, akut ve geç olarak kategorize edilir. Deride kuru deskuamasyon, saç dökülmesi, bulantı, letarji, otitis media ve serebral ödem gibi akut yan etkiler hemen oluşurlar. Geçici olmasına rağmen artmış halsizlik tedaviden 1-4 ay sonra görülür ve buna “somnolence sendromu” denilir. Dermatid, alopesi ve otitis media gibi daha kalıcı komplikasyonlar WBRT den sonra aylarca sürebilir. Ciddi geç etkiler ise; radyasyon nekrozu, serebral atrofi, lökoensefalopati ve demansla birlikte nörojik kötüleşme.

WBRT ile tedavi edilen hastalarda sörvi bir yıldan fazla olmadığı için bu hastalarda olacak olan geç komplikasyonların öneminin olmadığı düşünülür. Fakat WBRT’nin geç dönem etkilerini önemsememekte doğru değil çünkü bu hastalarda buna bağlı demans olma olasılığı %11’dir. Buna karşın modern tedavi şemaları uygulandığında bu hastalarda bu kadar çok nöropsikiyatrik yan etki olmamaktadır.

WBRT ile karşılaştırıldığında SRC’nin akut ve kronik yan etkileri oldukça azdır. İntraserebral ödem tedavinin ilk iki haftası içinde olur. Oluşan semptomlar kortikosteroidler kullanılarak kontrol altına alınabilir, çoğunlukla geçicidir. Kronik komplikasyon genellikle radyonekroza bağlıdır ve nadiren cerrahi gerektirir.

Cerrahi

Tedavinin amacı

Beyin metastazlı hastalara iki cerrahi seçenek önerilir, bunlar; tümörün cerrahi rezeksiyonu ve biyopsidir. Bu opsiyonlar hastalara histolojik tanı koymak için önemlidir çünkü % 5 ila 15 hastada tümör yerine başka bir patoloji ortaya çıkmaktadır, bu da tedavinin şeklini değiştirir. Burada asıl olan tartışma ‘cerrahiyi biyopsi için mi yoksa rezeksiyon için mi yapmalıyız’dır. Cerrahinin kafa içi basıncını artıran kitlelerde yapılması ile ilgili olarak herhangi bir tartışma yoktur. Bu düşünceden önce bu hastalar kortikosteroid ve WBRT ile tedavi edilmekteydi ve sörvileri çok kısa idi. Cerrahideki en önemli hedefin lokal kür sağlamak olduğu aşikardır, özellikle cerrahi teknik ve tecrübelerdeki artış bu hedefi daha rahat olarak ortaya koymaktadır.

Klinik Olarak Karar Verme

Onkolojik ve tıbbi bakış açısı ile hasta seçimi yapmak çok önemlidir. Yapılan bir çok çalışma, sistemik hastalığın yaygınlık derecesinin hastanın sonucunu belirlemede tek önemli faktör olduğunu göstermiştir. Sistemik hastalığın ilerlemesi metastatik beyin tümörü nedeni ile cerrahiye alınan hastaların ölüm sebebinin % 70’ini oluşturur. Klinisyenler arasında görüş farklılığı olmasına rağmen, onkolojik açıdan bakıldığında, hastada beklenen sörvi üç aydan az ise metastaz için beyin cerrahisi yapılması düşünülmez. Cerrahi düşünüldüğü zaman kitlenin büyüklüğü yeri ve multipl olması gibi diğer faktörler de düşünülmelidir. Herhangi bir tedavi alternatifinde olduğu gibi cerrahinin kortikosteroid, WBRT veya SRC gibi diğer tedavi alternatiflerinden üstün olması gerekmektedir.
Hastalığın gidişatının değerlendirmesini etkileyen bir diğer faktör de nörolojik durumudur; kötü nörolojik tablo kötü prognoza işaret eder.

Bu yazıdaki bilgiler genel bilgi vermek amacı ile hazırlanmış olup bir doktordan alınan bilgilerin yerine kullanılamaz.

© Buradaki bilgilerin herhangi bölümü veya tamamı Prof. Dr. Ersin Erdoğan’ın müsaadesi olmadan kullanılamaz veya çoğaltılamaz