Düşük Dereceli Glial Tümörlerde Tedavi

Prof Dr Ersin Erdogan
Giriş
Düşük Dereceli Glial Tümörler (DDG) yavaş seyrine rağmen bazı sekelllere ve kaçınılmaz şekilde ölüme neden olabilirler. Eskiden bu tümörlerde beklemek ve takip etmek bir tedavş yönteni iken yeni uygulamada hertürlü tedavi; Cerrahi rezeksiyon, radyoterapi kemoterapi, moleküler ve histopatoojik karakterizasyon ile modern görüntüleme tetkikleri ile takip uygulanmaktadır. Bu uygulamalardan bazıları destek görmüş ve kullanımı artmıştır. Bu araştırmada DDG de yeni trendler ile ilgili geçtiğimiz yıldaki literatürler karşılaştırılmıştır.

Tanım ve Epidemiyoloji

DDG tanımı ile Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) klasifikasyonundaki Grade I ve II glial tümörlerin hepsi kastedilmektedir. Örneğin DSÖ grade I ve II arasında tedavi protokolleri açısından son yıllarda önemli değişiklik olmuş ve Grade I lerde cerrahi tedavi ile Kür olabileceği görüşü kabul görmüştür. Bu nedenle DDG olarak burada kast edilen sadece DSÖ Grade II olarak kabul edilen difüz astrositom, oligodendrogliom ve oligoastrositom olarak bilinen ve benzer invaziv ve malign geçiş potansiyeli olan tümörler kast edilmektedir. Amerika Birleşik Devletlerinde her yıl 2000-3000 arasında yeni DDG olgusu teşhis edimektedir bu da bütün glial tümörlerin yaklaşık olarak % 15 ini oluşturmaktadır. Türkiyede bu sayı yılda 500-750 arasında değişmektedir. Pik yaptığı yaş 35-44 arsındadır ve ve erkeklerde daha sık olarak görülür. Astrositomların sayısı fazla olmasına rağmen son yıllarda pür oligodendrogliomlarda ve mikst oligoastrositomlarda artış görülmektedir. DDG ler supplementary motor alan ve insülar lob denilen ikincil fonksiyonel alanları tercih ederler ve oligodendrogliomlar ise konveksisitede, sub kortikal alanda ve özellikle frontal lobda yerleşmeyi severler.

Hastanın başlangıç semptomları ve görüntüleme karakteristikleri tedavinin planlanmasında kritik rol oynamaktadır. Nöbet geçirme en sık rastlanılan semptomdur ve % 80 oranında görülür. Diğer az görülen semptomlar ise; başağrısı, letarji ve kişilik değişiklikleri olarak sıralanabilirler. Birçok bulgu olmasına rağmen bu tümörler yavaş büyüdüğü için yıllarca gözden kaçabilirler. Eğer hastada kafaiçi basınç artışı bulguları başladıysa cerrahi tedavi gerekli ve kaçınılmazdır. Eğer hastanın tümörü büyümüyorsa ve bulgular ilaçla kontrol altındaysa bu hastalarda yaşamsüreleri 7 yıldan fazla olması sebebi ile nasıl bir tedavi düzenleneceği tartışmalıdır. Doktorun hastayı değerlendirirken kullandığı sistem tablo I de özetlenmiştir.
Tablo I Düşük dereceli glial tümörlerde değerlendirme sistemi

Kriterler                                                                               Puanlama (evet/Hayır)

2008 DGG Skorlama sistemi (UCSF)
Yaş > 50                                                                               1/0
KPS ≤80                                                                                1/0
Fonksiyonel Önemli Bölge Lokalizasyonu                                   1/0
Maksimum Çap  >4 cm                                                       1/0
2002 DGG skorlama sistemi (Pignatti ve ark.)
Yaş ≥40                                                                                1/0
Astrositoma Histolojisi                                                       1/0
Maksimum Çap  ≥6 cm                                                       1/0

Nörolojik Defisit                                                                  1/0

KPS Karnofsky performans skoru
2008 DGG Skorlama sistemi (UCSF)  Risk Derecelendirilmesi Düşük= 0-1 puan, orta = 2puan, yüksek=3-4 puan
2002 DGG skorlama sistemi (Pignatti ve ark.) Risk Derecelendirilmesi Düşük= 0-2 puan, yüksek=3-5 puan
Multivariasyon analizlerine göre hazırlanan prospektif Avrupa kanser tedavi çalışması (EORTC) değişik bir şekilde değerlendirmeyi yapmış ve her puanlama 40 yaş üzerinde olması, astrositoma histolojisi olması, maksimal tümör genişliğinin ≥6 cm olması, tümörün orta hattı geçip geçmemesi ve ameliyat öncesinde nörolojik defisit olup olmamasına göre yapılmıştır. Düşük riskli hastalarda (0-2 puan) ortalama survi 7.72 yıl iken yüksek risklilerde (3-5 Puan) bu oran 3.2 yıl olarak bulunmuştur. California Üniversitesi ve San Fransisco Grubu (UCSF) dört puanlı yeni bir skorlama sistemi yapmışlardır. Burada puan verilmesi, hastanın 50 yaşından büyük olması, KPS nin 80 ve altında olması, tümör genişliğinin 4 cm den büyük olması ve fonksiyonel önemli bölge lokalizasyonuna göre verilmiştir (Tablo I). Puanlamaya göre 5 yıllık survi oranları hesaplandıgında düşük riskte % 97, orta riskte %81 ve Yüksek riskte %56 olaral hesaplanmıştır. Beş yıllık progresyonsuz survi ise %76, %49 ve %18 olarak hesaplanmıstır. Bu yeni skorlama sistemi özellikle fonksiyonel önemli bölge lokalizasyonuna puan vermesi açısından önemlidir. Bunun önemi burada yapılacak cerrahinin hastaya defisit getirmesi veya gross total rezeksiyonun pek mümkün olmamasıdır. DDG lü yaşlı olgularda prognozun daha kötü olduğu ve beş yıllık survinin %30 lara kadar düştüğü görülmüştür. Yüksek yaş oranının kötü prognoz göstermesine rağmen iki yılı geçen yaşam sürelerinde survinin arttığı söylenmektedir.

Görüntüleme

Görüntüleme konusu gitikçe ilgi çekmeye başlamıştır. Birçok çalışma değişik görüntüleme parametrelerinin prognozu belirlemede önemli olduğunu ifade etmektedirler, bu parametreler; kontrast tutlumu, tümör büyüme oranı, kolin ve kreatinin pikleri, reletif serebral kan volimi (rCBV) ve absolute difüzyon coefficients (ADCs) dir. Ne yazıkki değişik görüntüleme parametrelerini çalışan yayın sayısı oldukça azdır. Bir karşılaştırmalı çalışmada MR spektroskopinin, tümör büyüme oranları ve rCBV ölçümlerine göre anaplastik transformasyonun ortaya konulmasında önemli olduğunu ortaya koymuştur. Öte yandan bir diğer çalışma ise tümör büyüme hızının survinin tahmininde rCBV ve ADC ye göre önemli olduğunu vurgulamıştır. Bir başka çalışmada ise kontrast tutulumunun önemi vurgulanmıştır. Burada önemli olan görüntüleme ile hastanın klinigini bir değerlendirmektir. Yeni görüntüleme yöntemleri bu konuda daha yardımcı olacaktır.

Moleküler Patogenez

İlerde yapılacak en öenmeli tedavi aşaması bu tümörün patogenezinin anlaşıması ile olacaktır. Son raporlarki izositrat dehidrojenaz (IDH) mutasyonunun DDG patogenezindeki erken bir hadise olması bizim DDG lerin genetiğindeki anlayışımızı dramatik olarak değiştirmiştir. IDH1 stoplazmada ve peroxizomda bulunur, izositratın oksidatif dekarboksilasyonunu katalize ederek alfa-ketoglutarata dönüştürüp NADP nin NADPH ye dönüşümünü azaltır.
Daha önceleri DDG tümörlerin genetik değişikliklerin bir veya ikisinden muzdarip olduğunu bilinirdi; TP53 mutasyonu Düşük dereceli astrositomlarda olurken 1p 19q delesyonu pür düşük dereceli oligoların çoğunda pozitiftir (Tablo II). 

Tablo II Düşük Dereceli Glial Tümörlerdeki Moleküler Bulgular

Düşük dereceli miks gliomlar hem TP53 hemde 1p/19q codelesyonuna sahip olabilirler. Son çalışmalar IDH1 mutasyonunun grade II astrositomlarda % 59-90, grade II oligoastrositomlarda %68-85 ve Grade II oligodendrogliomlarda %50-83 arasında olduğunu ortaya koymuştur (Tablo II). Gerçekte bakıldığında IDH1 mutasyonlarının p53 ve 1p/19q delesyonlarına yakın oranda olması mutasyonların genetik değişiklikleri tetiklediği düşünülebilir. Bunula beraber geniş genetik sekansları yapılan 105 glioblastomlu hastanın sekonder glioblastomlu olguların tamamında IDH1 varken, primer (de novo) glioblastomlarda bu oranın % 7 olduğu görülmektedir. Gliomalarda IDH mutasyonu bazı özelliklere sahiptir. İlk olarak her IDH1 mutasyonu codon 132 de olur ki burası enzimin aktif tarafındaki argininin kod yeridir. IDH1 ve IDH 2 aynı homology’i paylaşırlar, bu da aynı reaksiyonu katalize eden mitokondrial enzimdir. Nadir IDH2 mutasyonları son zamanlarda gliomlarda özelliklede oligodendrogliomlarda görülmüştür. Bütün IDH2 mutasyonları codon 172 deki nokta mutasyonlarıdır. IDH mutasyonları pediatrik gliomalarda ve non-glial beyin tümörlerinde ve diğer kanserlerde oldukça nadir görülmektedir.

IDH mutasyonunun neden gliom oluşumunda etkili olduğu hala bir muammadır. IDH1 ve IDH2 nin tümör süpresyon geni olarak fonksiyon görmektedir. Bu nedenle bunların mutasyonu ve sonucunda inaktivasyonu anjiogenezis için hayati öneme haiz genleri indüklediği gösterilse bile DDG tümörlede anjiogenezisin az olamasının sebebi hala belirsizliğini korumaktadır.

Yapılan birçok çalışma kanser ile ilgili hücre sinyal yolakları üzerine yoğunlaşmıştır. Pilositik astrositomlarda MAPK yolağının önemi ve birçok bu tğmörlerde 7q duplikasyonu görülmüştür. Bununla beraber 7q34 duplikasyonu grade II astrositomlarda görülmemektedir. Bir diğer önemli onkojenik sinyal yolağıda PI3K-Akt-mTOR yolağıdır, ki burada PTEN normalde fren hizmeti görür. PTEN mutasyonları primer glioblastomlarda bazen görülebilirken DDG lerde PTEN mutasyonu olmaz.

1p/19q codelesyon durumu, IDH mutasyonu, MGMT promotor hipermetilasyonun varlığı veya yokluğu glioblastomun prognozunun  değerlendirilmesinde ve bazı özel tedavilerin etkinliğinin saptanmasındaki önemi hala belli değildir. 1p/19q delesyon varlığı DDG de iyi prognozun göstergesidir ama grade III gliomlarda daha etkilidir. Yapılan bazı az sayıda çalışmalar MGMT metilasyon statusunun derecesi artmış ortalama surviye işaret etmesine rağmen az sayıdaki çalışma da 1p/19q codelesyonunu ile MGMT metilasyon arasındaki tartıçmalı korelasyon daha çok geniş çalışmanın yapılmasına ihtiyaç doğurmuştur. Benzer şekildeki çalışmalarda IDH1 mutasyonu olmsı hem düşük dereceli ve anaplastik astrositomlarda hemde glioblastomlarda iyi prognoz göstergesidir.

Cerrahi Rezeksiyon

DDG lerin tanısını koymak için yapılan görüntüleme tetkiklerinin hiçbiri tam bir tanı koyduramaması, tümörün moleküler, kromozomal ve histopatolojik karakterlerinin bilinmesindeki istek teşhis tedavi ve prognoz için doku gerekliliğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar iğne biyopsi uygulamalarında %50 den fazla oranda yanlış tanı koyulmakta olduğunu göstermiştir. Cerrahi rezeksiyon (sadece biyopsi ile karşılaştırıldığında) tanı koyulması, tedavi ve prognoz için daha iyi olasılık tanımaktadır. Agresif ve ekstensif cerrahi rezeksiyon yapmanın faydası olup olmadığına ilişkin randomize kontrollü çalışma olmaması bu konuda yorumu güçleştirmesine raşmen yapılan diğer çalışmalar ve kişisel tecrübeler yaygın rezeksiyonun DDG de daha iyi prognoz sağladığını ortaya koymaktadır. Yapılan multivariasyon analizleri rezeksiyonun yaygınlığı artmış ortalama surviye neden olduğunu göstermekle beraber progresyonsuz survide değişiklik olmadığını göstermiştir. Beş yıllık survi, % 90 ve üzerinde yaygın rezeksiyon yapılanlarda %97 iken %90 altında rezeksiyonlarda b u  oran %76 olarak bulundu. Johns Hopkinsde yapılan 170 olguluk bir çalışmada Gross Total Rezeksiyon (GTR) yapılan olgularda OS (ortalama Survi) ve progresyonsuz survi oranları subtotal rezeksiyona göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yiksek bulunmuştur. Tam çıkaramamada önemli etkenler büyük tümör volümü, kortikospinal trakt tutulumu ve oligodendroglioma olması etkili olmuştur. DDG tümörlerde hastanya intraoperatif görüntüleme ile (USG ve MRI) cerrahi yapmak rezeksiyon başarısını artırmaktadır. Hastada defisiti azaltmak ve rezeksiyon derecesini artırmak için uyanık anestezi ile kortika stimülasyon yapılması veya grid yerleştirerek hastaya postop kortikal mapping yapılması gibi yöntemler kullanılabilir.

Radyoterapi (RT)

Radyoterapinin faydaları olmasına rağmen iyi durumda olan hastalarda RT ertelenmelidir. Radyasyon lökoensefalopati denilen olay RT den aylar veya yıllar sonra kendini gösteriri ve kişilikte, yürümede, dengede, idrar tutmada, dikkatte hafızada ve ileri beyin fonksiyonlarında ilerleyici kötüleşmeye neden olur. Bu riskleri azaltmak için. Dozun azaltılması bölünmesi ve RT yapılacak olan alanın küçültülmesi gibi tedbirler alınabilir. Buna rağmen DDG lü olgularda survi uzun olduğu için hastalar etkilenebilir. Yapılan bir çalışmada 65 DDG lü hastanın yarısına RT verilmiş yarısına verilmemiş hastalar 12 yıl takip edilmiş RT alan hastaların %53 ünde belirgin kognitif değişiklik oluşmuş.

Kemoterapi

Kemoterapi olarak bakıldığında; gerek kullanım kolaylığı, gerek kolay tolare edilmesi ve yan etki azlığı sebebi nedeniyle Temazolamide’nin procarbazine, lomustine ve vincristine (PCV) nazaran daha çok tercih edilmiştir.

  Bu konu ile ilgili olarak yapılan bir çok devam eden çalışmada DDG lerde XRT ve Temazolamide ayrı ayrı ve birlikte kullanılarak karşılaştırılmakta çalışmaların sonuçları dikkatle beklenmekte. Aslında DDG lerde hasta yüksek riskli ise şu anki tedavi takip yerine daha aktif davranarak temodal ve XRT uygulamak olmalıdır.

Sonuç

DDG lerde tedavi algotitmi değişmektedir. Yapılan çalışmalar bu hastalarda uygulanacak olan bekle gör politikasının veya radyoterapinin potansiyel risklerinin olması ve rezektif cerrahinin ve bazı gruplardaki kemoterapinin faydalarını ortaya koymuştur.Son zamanlarda elde edilen bilgileri değerlendirerek yapılacak olan bir tedavi planlaması kesinlikle daha faydalı olacaktır (şekil 1). Bir çok çalışma devam etmekte ve sonuçları yolda olup gerekdiğinde onlarıda dikkate alarak tedavi planlaması uygun olur.
Kaynak ;   CurrNeurolNeurosci Rep (2010) 10:224–231

Bu yazıdaki bilgiler genel bilgi vermek amacı ile hazırlanmış olup bir doktordan alınan bilgilerin yerine kullanılamaz.

 © Buradaki bilgilerin herhangi bölümü veya tamamı Prof. Dr Ersin Erdoğan’ın müsaadesi olmadan kullanılamaz veya çoğaltılamaz