Giriş
Epileptik nöbetler, serebral gliomlara en sık eşlik eden semptomlardan biridir.  Gliom ile ilişkili epilepsinin kökeni ve mekanizmaları çok faktörlü olup birbiri içine geçmiştir ve tümörün kendisiyle veya peritümöral neokorteksin modifikasyonlarıyla ilgili spesifik mekanizmalara bağlıdır. Epileptik nöbet insidansı tümör alt tipine, derecesine ve yerine göre değişir ve düşük dereceli gliomlar, yüksek dereceli gliomlardan daha epileptojeniktir. Bunlar arasında, Dünya Sağlık Örgütü Diffüz Düşük Dereceli Gliomalar (DDDG'ler) en yüksek epileptojenik olanlardan biridir . Gerçekte, epileptik nöbetler en yaygın başvuru bulgusu olup epileptik nöbet öyküsü ve kontrol oranları DDDG'nin doğal seyri boyunca değişir. Bununla birlikte, hem epileptik nöbetler hem de antiepileptik ilaçlar, hastaları DDDG'nin nispeten uzun sağkalımı sırasında merkezi bir sorun olan bilişsel bozukluklara yatkın hale getirir ve kemoterapi ile olası etkileşimler ve olası doğrudan onkolojik etkiler nedeniyle onkolojik sonuçları etkileyebilir. Nöbet kontrolünün antiepileptik ilaçlarla sağlanması genellikle zordur ve onkolojik tedavilerin uygulanması (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi) önemli ölçüde kontrolde yardımcı olur. DDDG'li hastalarda epileptik nöbet oluşumu ve kontrolünün prediktörlerinin belirlenmesi, antiepileptik ilaçların ve onkolojik tedavilerin bireysel bazda uyarlanması iyileşme için gereklidir. Mevcut literatür, sırasıyla 332 ve 508 hastayı kapsayan iki monosentrik çalışma, metaanaliz ile sistematik bir literatür taraması, 20 küçük boyutlu çalışmadan 773 hastayı bir araya getiren çalışma da dahil olmak üzere, bu konu hakkında çalışmaları içermektedir. İyi yürütülmüş ve ilginç olmasına rağmen, bu çalışmaların katkısı postoperatif nöbet kontrolü ile sınırlı olup uzun vadeli takipten yoksundur ve heterojen veri kaynakları kullanılmıştır. 1509 hastadan oluşan benzersiz bir gözlemsel çok merkezli çalışma, gözlemsel bir Fransız çok merkezli DDDG veri tabanından homojen bir veri toplandığını bildirerek, uzun vadeli bir takipte epileptik nöbetlerin bağımsız rolü ve prediktörlerinin değerlendirilmesine olanak tanımıştır.

Bu bölümde, DDDG seyri boyunca epileptik nöbetlerin insidansını ve prediktörlerini, patofizyolojik epileptojenik mekanizmaları, onkolojik tedavilerin epileptik nöbetler üzerindeki etkisini, uzun vadeli nöbet kontrolünü etkileyebilecek prediktörleri ve epileptik tedavinin prognostik önemini tartışacağız.

Diffüz Düşük Dereceli Glioma Tanısında Epileptik Nöbetler

Tanım
International League Against Epilepsy'ye göre, DDDG ile ilişkili epilepsi, beyinde kalıcı bir değişikliğin (yani DDDG) varlığına bağlı en az bir epileptik nöbet öyküsü olarak tanımlanabilir. Nöbet kliniğini, DDDG'nin spesifik bir özelliği olarak düşünmek zordur ve nöropsikolojik bozuklukların karmaşıklığı, belirgin olmayan bir fokal nöbetin tanımlanmasını zorlaştırabilir. DDDG'li hastalarda, gliomun lokalizasyonuna bağlı olarak, lokalizasyonla ilişkili nöbet gelişmesi beklenir. Buna göre, hastalar esas olarak fokal nöbetler (% 60-95), bilinç değişikliği olan (% 50) veya olmaksızın (% 50) ve birincil (<% 10) veya sekonder (% 25) jeneralize nöbetlerle başvurur.

Tanı Sırasında Epileptik Nöbetlerin Sıklığı ve Risk Faktörleri
Epileptik nöbetler, DDDG vakalarının tanısı konulurken % 80'inden fazlasında ve tanı konulduktan sonrasını da dahil edersek olguların % 90'ından fazlasında görülür. Onkolojik tedavinin yokluğunda, nöbetler sıklıkla diğer semptomlardan önce gelir ve görüntüleme takibinde DDDG’nin büyümesine rağmen uzun yıllar boyunca tek bulgu olarak kalabilir. Tesadüfen keşfedilmiş bir DDDG'si olan hasta kohortunda, epileptik nöbetlerin takip sırasında onkolojik tedavi yokluğunda glioma büyümesiyle birlikte meydana geldiği bilinmektedir. Hepsi birlikte, epileptik nöbetlerin yetişkinlerde DDDG'nin birincil semptomu olduğu ve tümörün doğal seyri sırasında ilerlediği görülmektedir.

Epileptik nöbet riskini etkileyen birkaç faktör, nöbet geçmişinin ve kontrol oranlarının hastalar arasında neden değiştiğini açıklamaktadır. Hastayla ilişkili risk faktörleri ile ilgili olarak, nöbet riski yaş arttıkça azalmakta, erkek cinsiyetle birlikte artmaktadır. Glioma bağlı risk faktörleri ile ilgili olarak, tümörün yeri epilepsi riskini etkiler. Nöbet riski, DDDG'nin kortikal gri cevhere yakınlığı ile ilişkilidir ve derin yerleşimli tümörleri olan hastaların nöbet ile gelme olasılığı daha düşüktür. Frontal, temporal, insular ve parietal lobları içeren tümörler, oksipital lezyonlardan daha yaygın olarak nöbetlerle ilişkilidir. Ek olarak, DDDG'nin önemli kortekse yakınlığı da nöbet sıklığını arttırır. Bu, DDDG alt tipinin varyasyonu ve serebral lobun intrinsik epileptojenisitesi ile açıklanabilir. Bu nedenle, paralimbik ve özellikle insüler yerleşimli DDDG, artmış nöbet riski ile ilişkilidir. Nöbet riski, DDDG'deki tümör hacmi ile artar, ancak epileptojenik mekanizmaların gelişmesine izin veren DDDG'nin yavaş büyümesinin önemi vardır örneğin daha yüksek malignite derecesine sahip gliomalarda tümör büyük olmasına rağmen nöbet oranını arttırmaz. DDDG'nin spesifik alt grubunda, görüntülemede ölçülen tümör büyümesi, nöbetleri olan ve olmayan hastalarda önemli ölçüde farklılık göstermemiştir. WHO sınıflandırma 2007 versiyonuna göre histopatolojik alt tipin nöbet riskini etkilemesi beklenmektedir: bunlar oligodendrogliomalarda ve mikst gliomalarda astrositomlara göre daha fazladır. Bununla birlikte, DDDG'ye odaklanan üç büyük ve yeni seride, histopatolojik alt tip nöbet riskini önemli ölçüde etkilememiştir. DDDG'de nöbet riski üzerindeki moleküler belirteçlerin önemi giderek daha fazla araştırılmaktadır. IDH1 / 2 mutasyonunun varlığı, DDDG'de daha yüksek nöbet riski ile ilişkili görünmektedir. 1p19q delesyon varlığı ile nöbet riski arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir; ancak bir çalışma, 19q delesyonu yokluğunun DDDG'de daha yüksek nöbet riski ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. İki yeni ve büyük çalışma, nöbet riski ile p53 ekspresyonu dahil olmak üzere moleküler belirteçler arasında hiçbir korelasyon bulunamamıştır.

1509 vakayı kapsayan yetişkinlerde supratentoryal DDDG'de epileptik nöbetleri araştıran en büyük çalışmalarda, tanı anında epileptik nöbetlerin bağımsız ve önemli risk faktörleri; erkek cinsiyeti, yaş, anatomik ve hassas tümör konumları gibi durumlarla diğer semptomların (nörolojik defisit, kafa içi basınç artışı) varlığı olarak belirtilmiştir. Tümör hacmi, kortikal tutulum, görüntülemede ölçülen tümör büyümesi, histopatolojik alt tip, proliferasyon oranları veya biyomoleküler belirteçlerin ekspresyonu (1p19q kod çözme, p53 ekspresyonu, IDH1-R132H ekspresyonu dahil) ile epilepsi arasında önemli bir ilişki gözlenmemiştir.

Tanı Sırasında Kontrolsüz Nöbetlerin Sıklığı ve Risk Faktörleri
Halen tartışılsa da, terapötik stratejilerle ilgili International League Against Epilepsy, refrakter epilepsiyi, ister monoterapi ister kombinasyon halinde olsun, tolere edilen ve uygun şekilde seçilen ve kullanılan antiepileptik ilaç programları tarafından kontrol edilmeyen bir epilepsi olarak tanımlar.

Kontrolsüz nöbet oranları literatürde belirgin bir şekilde değişmektedir, onkolojik tedaviden önce DDDG'de % 15 ila% 50 arasındadır. Bu, ilk nöbet ve onkolojik tedavi arasındaki zaman aralığına atfedilebilir çünkü epileptik nöbet prevalansının, kontrolsüz epileptik nöbetlerin prevalansının, onkolojik tedaviden önceki tümörün doğal seyri sırasında teşhisten patolojik tanıya kadar arttığı görülmektedir. Gerçekten de, histolojik olarak kanıtlanmış ve tedavi edilmemiş (onkolojik tedavi olmaksızın ortalama 34 aylık bir takip sırasında) DDDG'si olan 208 hastadan oluşan bir kohortta, kontrolsüz epileptik nöbetler, antiepileptik ilaçlara rağmen (tanıda %13'ten % 39'a) artış göstermiştir. Ek olarak, antiepileptik ilaç tedavisi ve onkolojik tedaviye rağmen, geniş bir seride gösterildiği gibi, tümör seyri sırasında kontrolsüz nöbetler ilerler: ilk görüntüleme tespitinde % 2'den histopatolojik tanıda % 15’e, birinci basamak onkolojik tedaviden sonra % 33'ten malign dönüşümde % 40’a kadar artış gösterebilir.
Tanı anında kontrol edilemeyen nöbetlerin ana belirteçleri; basit parsiyel nöbetlerin varlığı, motor nöbetlerin varlığı, nöbet başlangıcından onkolojik tedaviye kadar uzun bir süre geçmesi, temporal lob, insüler lob ve merkezi alan tutulumu olmasıdır. % 10'dan büyük bir proliferasyon indeksi, inatçı nöbet riskiyle bağlantılı görünmektedir.

Glioma ile İlişkili Epileptojenite
Glioma ile ilişkili epilepsinin kökeni ve mekanizmaları kısmen aydınlatılmaya devam edilmektedir, ancak elde edilen kanıtlar glioma büyümesinin nöbetleri uyardığını ve bu nöbetlerin glioma büyümesini teşvik ettiğini göstermektedir. Epileptojenik mekanizmalar multifaktöriyeldir, birbirine karışır ve tümörün kendisiyle ilgili spesifik mekanizmalara ve peritümöral neokorteksin modifikasyonlarına bağlıdır.

Glioma ile İlişkili Epilepsinin Kortikal Odakları
Manyetoensefalografi,  elektroensefalografi, stereo-elektroensefalografi ile elektrofizyolojik preoperatif incelemeler ve direkt elektrokortikografi ve transkortikografi ile intraoperatif incelemeler, epileptik aktivitelerin glioma çekirdeğinden değil peritümoral neokorteksten kaydedildiğini göstermiştir. Uzamsal yönelimli insan örneklerinin ex vivo elektrofizyolojik araştırmaları, bu aktivitelerin esas olarak glioma hücreleri tarafından infiltre edilmiş peritümöral neokorteksin supragranüler kortikal tabakalarında ortaya çıktığını göstermiştir. Dolayısıyla, DDDG'de epileptik aktivite bölgeleri genellikle glioma büyümesinin sınırındadır ve çevreleyen beyin ile fonksiyonel bir neokorteks ve kendi başına glioma arasındaki etkileşimlerden kaynaklanır. Seyrek glioma hücreleri tarafından mikroskobik olarak istila edilen peritümöral neokorteks, DDDG ile ilişkili epileptogenez için anahtar yapı olarak görünmektedir.

İntratümöral Epileptojenik Mekanizmalar
DDDG, infiltre ve göç eden glioma hücrelerini çevreleyen fonksiyonel beyne de nüfuz eden, yer kaplayan bir lezyon olduğundan, mekanik etkilerle epileptik aktivitelerin üretilmesine katkıda bulunabilir. Kitle etkisi ve ödem, çevreleyen neokorteksteki fokal iskemik değişikliklerden sorumlu olan serebral perfüzyonu azaltarak mikrosirkülasyon bozukluklarına neden olabilir. Yavaş büyüyen ve etrafındaki beyin dokusunu invaze eden DDDG'ler, kortiko-subkortikal yerel ve uzak ağları izole edip deafferensiasyona neden olabilip epileptojeniteye yol açabilirler. Aksine, hızla büyüyen ve neoanjiyogenezi indükleyen yüksek dereceli gliomlar, epileptogeneze katılabilen bir kanama veya nekroz gibi akut doku hasarlarına neden olabilir. Bununla birlikte, DDDG'de nöbetler ile tümör hacmi, kitle etkisi, ödem, nekroz, histopatolojik ve moleküler bulgular arasında önemli bir korelasyonun olmaması ve nöbetler ile korteks tutulumu ve tümör yeri arasında pozitif bir korelasyonun varlığı, epileptojenitede tek başına intrinsik tümör özelliklerinden ziyade tümör ile neokorteks arasındaki etkileşimlerin önemli olduğunu vurgulamaktadır.

Peritümoral neokorteks içinde nöronal ve glial kayıplar, nörogenez, reaktif astrogliozis, nöronal, aksonal ve sinaptik plastisite ile yapısal reorganizasyon ve fonksiyonel deafferensiasyon tanımlanmış olup bu da esas olarak inhibitör yolların azalmasına ve uyarıcı yolların artmasına neden olmuştur. Buna göre, manyetoensefalografi, gliomların, peritümöral ve uzak beyin bölgelerindeki beyin ağlarının işlevsel bağlantısını bozarak normal beyin fonksiyonuna müdahale ettiğini göstermiştir. Birlikte ele alındığında, bu bulgular, bu tür değişikliklerin yerel nöronal ağlarda değişikliklere neden olabileceğini, uyarma ve inhibisyon arasında dengesizliğe ve nihayetinde epileptojeniteye yol açabileceğini göstermektedir.

Glioma hücreleri, salgılanan faktörler (sitokinler, büyüme faktörleri, kemokinler) ve hücre dışı iletişim yoluyla tümör ilerlemesini kolaylaştırmak için kaynaklar ve büyüme avantajı sağlayan glioma dışı hücreleri (astrositler, mikroglia, stromal hücreler) alarak çevrelediği ortamı etkiler. Glioma hücreleri, sırayla glioma biyolojisini modüle edebilen komşu mikroglia'yı aktive eder ve çeker: aktive edilmiş mikroglia, EGF / Pi3K / Akt yolu aracılığıyla matriks metaloproteinazların ve glioma hücrelerinin çoğalmasının salgılanmasını indükleyerek glioma hücrelerinin göç yeteneklerini artırır.

DDDG'de nadiren görülmesine rağmen, kan beyin bariyerinin patolojik bozulması beyni vasküler endotelyal büyüme faktörünün salınmasıyla birlikte glutamat, fibrinojen ve albümin gibi kan serum bileşenlerine maruz bırakır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü ödemi ve bunu takip eden kitle etkisini indükleyebilir ve boşluk-bağlantılarının (gap-junctions) geçirgenliğini değiştirebilir. Glutamatın ekstravaze olması, hücre dışı konsantrasyonunun sürekli artışını sağlar. Perivasküler astrositler, hücre içi birikimin astrositlerde içe doğru-rektifiye edici K + (Kir 4.1) kanallarının aşağı regülasyonunu indükleyen ve hücre dışı K + tamponlamasının azalmasına neden olan albümini alabilir. Ayrıca, fibrinojen ve albümin, hücre dışı K + ve glutamatın ortamdan temizlenmesinin bozulması ile reaktif bir astrogliozu indükleyebilir ve bu da çevredeki nöronal ağda nöronal hiper-uyarılabilirliğin artmasına yol açar. Son olarak, immünoglobulinlerin kendileri nöronlara bağlanabilir ve davranışlarını etkileyebilir.

Peritümöral Epileptojenik Mekanizmalar
Glutamat homeostazı peritümöral neokortekste bozulmuştur. Glioma hücrelerinde sodyuma bağımlı uyarıcı amino asit taşıyıcıları 1 ve 2 bulunmaz, bu da glutamatın geri alımında bir azalmaya yol açar ve sistem Xc-sistin glutamat taşıyıcısını yüksek oranda eksprese ederek glutamat salınımında bir artışa yol açar her ikisi de, 100 μm'ye kadar ve normalden on kata kadar daha yüksek, oldukça yüksek ve sürekli hücre dışı glutamat konsantrasyonları ile glutamat homeostazının düzenlemesinde zayıflamaya neden olur. Ek olarak, tümöral olmayan astrositler ve peritümöral neokorteksin aktive edilmiş mikroglia'sı, azalmış ekstraselüler glutamat geri alınması ve artmış glutamat salınımı ile bozulmuş glutamat temizleme yetenekleri sergiler. Buna paralel olarak, DDDG'de izositrat dehidrojenaz genlerinin mutasyonları sıktır ve izositratın α-ketoglutarat yerine D-2-hidroksiglutarata dönüşümüne yol açar. Sonuç olarak, D-2-hidroksiglutarat, glioma hücrelerinde ve ekstraselüler boşlukta birikir ve burada glutamata benzer analojisi nedeniyle bir glutamat reseptörü agonisti olarak hareket ettiği düşünülmektedir. Klinik uygulamada, DDDG'deki IDH mutasyonları muhtemelen yüksek epilepsi prevalansı ile ilişkilidir. Son olarak, kan-beyin bariyeri bozulması nedeniyle kandan ekstrakte edilen glutamat, hücre dışı glutamat konsantrasyonlarında bir artışa katkıda bulunur. Glioma epileptojenisitesi bu nedenle kısmen aşırı glutamaterjik uyarıcı nörotransmisyonla ilgilidir. Aşırı hücre dışı glutamat, patolojik piramidal hücre senkronizasyonunun kolaylaştırılması yoluyla nöbetleri indükleyebilir ve gliomalı olan (glioma-bearing) fareler üzerinde yapılan deneyler, peritümöral nöronal hiper uyarılabilirliğin, Xccystine glutamat taşıyıcı sistemi yoluyla glioma hücreleri tarafından glutamat salınımına atfedilebileceğini doğrulamıştır. Buna uygun olarak, artmış glutamat konsantrasyonu ve değişen glutamat taşıyıcı ekspresyonunun, bir glioma barındıran hastalarda tümörle bağlı nöbetlerin varlığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Gliomlar, salınan glutamat glioma hücrelerinin proliferasyonunu ve nörotoksik, proinvazif ve proliferatif etkilerle invazyonu arttırdığı için büyüme avantajı kazanması nedeniyle "otokrin tümör büyüme faktörü" olarak glutamatı kullanır. Bu etkiler, metabotropik glutamat reseptörü (mGluR) tip 2 ve 3, N-Metil-d-Aspartat (NMDA) reseptörleri ve Ca2 + - geçirgen α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) reseptörleri dahil olmak üzere glutamat reseptörlerinin glioma hücresinin aşırı ekspresyonu ile artar. Glioma hücrelerindeki glutamat NMDA reseptörleri bu hücrelerin hareketliliğini arttırır. Ca2 + akışını indükleyen NMDA reseptör aktivasyonu, glioma hücre proliferasyonunu ve ağırlıklı olarak GluR2 alt birim ekspresyonundan yoksun AMPA reseptörlerini artırarak, Ca2 + akışına ve aşırı GlutR1 alt birimine izin vererek, hücre hareketliliğini ve istilasını desteklemek için glioma hücrelerinin hücre dışı matris bileşenlerine yapışmasında bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca EGF / Pi3K / Akt yolu ve mitojenle aktive olan protein kinaz yolları,  glioma hücre proliferasyonunun aktivasyonu ile sonuçlanırlar. Aşırı hücre dışı glutamat, glioma bitişik nöronlar üzerindeki NMDA reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla peritümöral nöronal eksitotoksisiteye neden olabilir, bu da glutamaterjik aracılı hücre ölümüne katkıda bulunur, böylece nöronların öldüğü yerde genişleme ile glioma hücrelerine tümör için gereken boş alanı verir. GABAerjik sinyalleşme ayrıca hem glioma büyümesinde hem de epilepside rol oynar. GABA seviyeleri, gliomların etrafındaki dokuda tümör çekirdeğine göre daha yüksektir . Glioma hücreleri, glioma hücrelerinin proliferasyonu ve göçü için gerekli hücre hacmi değişikliklerine katkıda bulunan GABA-A reseptörlerini artırır. Salınan hücre dışı glutamat, nöronal ve tümör dışı astrositlerin GABA-A reseptörlerini aşağı regüle eder ve peritümöral neokorteks, GABAerjik internöronların kaybı ve piramidal hücreler içindeki inhibe edici sinapsların azalması ile azalmış GABAerjik inhibitör yollar sunar. Bu değişiklikler, peritümöral neokortekste GABAerjik inhibitör fonksiyonun zayıflamasıyla sonuçlanır. Hücre içi CI−'nin düzenlenmesi, GABA'ya nöronal yanıtları etkiler. Sağlıklı olgun nöronlarda, hücre içi Cl−, hücrelerin dışında K + -Cl− taşıyıcı 2'nin (KCC2) aktivasyonu ve Na + -K + -Cl− taşıyıcısının (NKCC1) (Cl−, Na + ve K + 'yı olgunlaşmamış nöronlara birlikte taşıyan yapı) bastırılmasıyla ile düşük seviyede tutulur. Bu bağlamda, GABA reseptörlerinin aktivasyonu, hücreleri hiperpolarize eden ve nöronal aktiviteyi inhibe eden Cl− akışına neden olur. Cl− homeostazındaki patolojik değişikliklerin GABAerjik sinyallemeyi hiperpolarize etmekten depolarize hale getirebildiği diğer glioma dışı insan fokal epilepsilerinde olduğu gibi, KCC2 ve / veya NKCC1'in anormal ekspresyonu gliomlar ve epileptik aktivite ile ilişkilidir ve hem glioma proliferasyonuna hem de migrasyona ve epileptik aktiviteye katkıda bulunan intraselüler Cl− 'nin birikime yol açar. Glioma hücrelerinin hücre içi Cl− birikimi, ~ 100 mM'ye kadar artar ki normalden on kat daha yüksektir, bu hadise glioma hücrelerinde fosforilasyon yoluyla kontrollere göre gliomların peritümoral korteksinde daha yüksek aralıklarda eksprese edilen NKCC1 yardımcı taşıyıcı tarafından aktif olarak yapılır (bu hadise  EGF / Pi3K / Akt yolu  tarafından kontrol edilen WNK3'ün aracılık ettiği bir fosforilizasyondur). Hem glioma hücre bölünmesi hem de göç, hızlı bir hücre hacim azalmasını gerektirir buda  Cl fast kanallarından Cl−'nin dışarı akışı K + büyük iletkenlik kanallarından K + çıkışına ve suyun akuaporinler yoluyla hücre dışına çıkması ile olur. Tüm Cl, K + ve su kanalları anormal ve yüksek oranda glioma hücrelerinin sitoplazmik membranından eksprese edilmesi ile uzamsal olarak hücrenin ön kenarı ile sınırlıdır ve hücre invadipodiaya döner. Peritümöral korteks içindeki nöronlardaki  Cl− düzensizlikleri  Cl− homeostazının bu piramidal hücrelerin yaklaşık % 60'ında bozulduğunu gösterir. Bu bozulmaya, NKCC1'in artmış ekspresyonu ve bu nöronlarda KCC2'nin azalmış ekspresyonu neden olur. Bu tür Cl− defektleri, insan gliomlarını çevreleyen kortekste ex vivo olarak gözlenen ve bu dokularda epileptogenezi destekleyebilen GABAerjik etkilerin depolarize edilmesinden sorumludur . Cl− ortak taşıyıcılarının ekspresyonundaki değişiklikler, glioma hücreleri ve aktifleştirilmiş mikroglia tarafından salınan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) tarafından tetiklenebilir: BDNF, NKCC1 ekspresyonunu artırır ve KCC2 ekspresyonunu azaltır. Ek olarak, NMDA aracılı bir glutamat sinyali aynı zamanda KCC2 ekspresyonunu da bastırır, bu nedenle gliomlarda anormal hücre dışı glutamat Cl seviyelerinin düzensizliğini şiddetlendirebilir.

Astrositler ayrıca Kir4.1 kanalları aracılığıyla hücre dışı K + tamponlamasıyla K + homeostazına da katılır. K + tamponlaması, gliomalarda hücre proliferasyonu için gerekli olan glioma hücrelerinin plazma membranındaki Kir4.1 kanallarının ekspresyonunun kaybı ile bozulur. Ortaya çıkan yüksek hücre dışı K + konsantrasyonu, peritümöral neokorteksin alkalizasyonu ve işleyen boşluk-kavşaklardaki (gap-junctions) değişiklikler gibi diğer lokal değişikliklerle birlikte piramidal hücrelerin uyarılabilirliğini artırabilir. Gliomlarda düzensiz olabilen mTOR sinyal yolakları, Pi3K / Akt sinyalinin yukarı regülasyonundan ve PTEN'deki mutasyonlardan kaynaklanır. MTOR yolağının hiperaktivasyonu nöronal farklılaşma ve göçü, aksonal ve dendritik büyümeyi, nöronal uyarılabilirliği, glutamaterjik NMDA reseptörü GluN2C'nin olgunlaşmamış formlarının yukarı regülasyonunu ve Cl− regülasyonunun bozulmasını etkiler.

Onkolojik Tedavilerle Nöbet Kontrolü
Çeşitli çalışmalar, DDDG ile ilişkili epilepsinin nöbet kontrolünde onkolojik tedavilerin (cerrahi, radyoterapi, kemoterapi) yararlı rolünü desteklemiştir. Onkolojik tedavilerin nöbet kontrolü üzerindeki etkisi, şekilde gösterilmiştir.

Cerrahi
Cerrahi, kontrolsüz nöbetler dahil olmak üzere yaygın DDDG'lerin önemli bir oranında nöbet kontrolünü sağlar. Son zamanlarda yapılan bir sistematik literatür taraması, rezeksiyonun kapsamı, preoperatif nöbet kontrolü ve kısa nöbet süresi ameliyat sonrası iyi nöbet kontrol sonucunun prediktörleri olarak tanımlamıştır. Bu sonuçlar1509 vakayı kapsayan yetişkinlerdeki supratentoryal DDDG'deki epileptik nöbetlere adanmış en büyük çalışmalarda yeniden üretilmiştir; yaş ve rezeksiyon derecesi, postoperatif nöbet kontrolünün en önemli iki belirtecidir. Tanıda nöbet öyküsü olması ve parietal ve insülar lokalizasyon postoperatif dönemde kontrolsüz nöbetlerin devamında önemli faktörledir. Önerilen postoperatif kontrolsüz nöbetlerin diğer prediktörleri, preoperatif nörolojik defisit varlığı ve merkezi alan içindeki DDDG yerleşimidir.

1509 supratentorial DDDG'den oluşan geniş bir seride gösterildiği gibi, rezeksiyonun kapsamı, DDDG'de postoperatif nöbet kontrolünün ana prediktörüdür. Postoperatif kontrolsüz nöbetler: sadece biyopsi yapılanların  % 44'ünde, kısmi rezeksiyon yapılanlarda % 40, subtotal rezeksiyon yapılanlarda % 32 ve total rezeksiyonu takiben ise %16 kadarında görülmüştür. Bu sonuçlar, intraoperatif haritalama tekniklerinin kullanımının artması ve fonksiyonel sınırlara göre rezeksiyonun kapsamını hasas bölgeleri koruyarak arttırmayı mümkün kılan uyanık cerrahinin bir sonucu olarak iyileşmiştir ve insular lob veya rolandik alan gibi klasik olarak inoperable olarak kabul edilen bölgeler ki lokasyonların her ikisi de oldukça epileptojeniktir, cerrahi yapılabilmesini sağlamıştır. Uyanık koşullar altında direkt elektrik kortikal ve subkortikal uyarılar kullanılarak intraoperatif fonksiyonel haritalamanın erken ve geç postoperatif nöbet riskini artırmadığı unutulmamalıdır. Özellikle paralimbik tümörlerde cerrahiyle ilgili önemli bir sorun, epileptojenik bölgenin önemli ekstratümöral kortikal alanları içerebilmesi ve böylece hastaların yaklaşık % 20'sinin neden tam bir tümör rezeksiyonundan sonra bile postoperatif kontrolsüz nöbetlerden muzdarip olduğunu açıklamaktır. Bu durumda, paralimbik DDDG için hipokampal formasyon da dahil olmak üzere tümörün ötesinde varsayılan epileptojenik odakların çıkarılması, daha iyi bir nöbet kontrolünü sağlayabilir. Daha iyi nöbet kontrolü için ortaya çıkan supratotal rezeksiyon kavramı (yani, fonksiyonel kortiko-subkortikal sınırlara ulaşılıncaya kadar MRI tarafından tanımlanan anormalliklerin ötesinde bir sınırın kaldırılması) önerilmiştir. Supratotal rezeksiyon felsefesi DDDG çekirdeğini çevreleyen periferik neokortekste epileptojenik odakların varlığına dayanır ve MRI tarafından tanımlanan anormalliklerin ötesinde bir izole glioma hücreleri tarafından infiltre edildiği düşünülür. Rezeksiyonun kapsamı ile birlikte, ameliyattan öncesi kısa nöbet süresi olması, ameliyat sonrası iyi nöbet sonucunun ana prediktörüdür.

İntraoperatif fonksiyonel haritalama kullanan ikinci cerrahi, ilk cerrahide kısmi çıkarma durumunda DDDG'nin nöbet kontrolü için yararlı olabilir. Daha önce bir dizi, önemli alan içinde bulunan DDDG'nin intraoperatif fonksiyonel kortikal ve subkortikal haritalama kullanarak yeniden operasyonunun hem daha iyi bir DDDG kontrolü hem de daha iyi bir nöbet kontrolü sağladığını göstermiştir. Bu ortamda, preoperatif neoadjuvan kemoterapi kullanımı tartışılabilir ve yapılan ön çalışmalar cesaretlendiricidir. Son olarak, intraoperatif elektrokortikografi monitörizasyonunun kullanılması, çevredeki epileptojenik odakları tanımlayarak postoperatif nöbet kontrolünü daha da iyileştirebilir. Ancak önceki elektrokortikografi kullanılan hastalarda kesin olmayan sonuçlara yol açmıştır ama, elektrokortikografinin kullanıldığı vakaların daha şiddetli ve dirençli epilepsi ile ilişkili olduğu kabul etmek gerekir.
Birlikte ele alındığında bu, DDDG'nin onkolojik tedavisinden sonra nöbet kontrolünün ana prognostik parametresi rezeksiyonun kapsamının genişliği ile doğru orantı göstermektedir.

Radyoterapi
Klinik pratikte gözlemlenmesine rağmen, radyoterapinin DDDG ile ilişkili nöbetler üzerindeki etkisi sınırlı verilerle desteklenmektedir. Artık DDDG için kullanılmayan stereotaktik interstisyel ışınlama, hastaların %40'ında nöbet kontrolüne ve hastaların %50'sinde nöbet sıklığının azalmasına izin vermiştir. Konvansiyonel radyoterapinin, kontrolsüz nöbetleri olan DDDG hastalarının yaklaşık % 75'inde nöbet kontrolüne yardımcı olduğu bildirilmiştir. Geriye dönük 33 DDDG serisi, radyoterapiyi takiben vakaların % 75'inde nöbet sıklığında % 50 daha fazla azalma olduğunu, hastaların % 35'inde radyoterapiden 1 yıl sonra kontrollü nöbetler olduğunu gösterdi. Not olarak; nöbet azalması genellikle radyoterapiyi takiben erken başlar ve MRG'deki tümör küçülmesinden önce gelir. DDDG'de erken radyoterapi ile gözlem ve radyoterapiyi "progresyon" ile karşılaştıran Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü 22,845 faz III denemesi, radyoterapi uygulanan hastaların % 25'inin kontrolsüz nöbetleri varken ışınlanmamış hastaların % 41'ine kontrolsüz nöbetler mevcut olduğunu göstermiştir. Dikkat çekici bir şekilde, yüksek (59.4 Gy) ve düşük (45 Gy) radyoterapi dozları arasında nöbet kontrolünde hiçbir fark gözlenmemiştir.

Kemoterapi
Onkolojik etkinlikle birlikte, alkilleyici ajanlarla kemoterapi, DDDG hastalarının nöbet kontrolünü iyileştiriyor gibi görünmektedir. Temozomid, hastaların% 50-60'ında nöbet sıklığında bir azalmaya izin verir ve bunların % 20-40'ı nöbetsizdir. 39 DDDG serisi, sadece antiepileptik ilaç tedavisi gören hastalarda % 13'ine kıyasla Temozolomid'i takiben hastaların % 60'ında nöbet sıklığında % 50 daha fazla azalma olduğunu göstermiştir. Bir dizi insüler DDDG, Temozolomid'i takiben hastaların % 100'ünde nöbet sıklığında bir azalma olduğunu göstermiştir, bunların% 14'ü nöbetsizdir ve bu oran sadece antiepileptik ilaç tedavisi gören hastalarda % 30'dur. Bu doğrultuda, preoperatif neoadjuvan kemoterapinin ortaya çıkan deneyimi, Temozolomid'i takiben vakaların % 90'ında nöbet sıklığında bir azalma olduğunu göstermiştir, bunların % 50'si nöbetsizdir. İlginç bir şekilde, cerrahi ve neoadjuvan Temozolomid'i takiben, vakaların % 100'ünde nöbet sıklığında bir azalma gözlenmiştir, bunların% 70'i nöbetsizdir. Şimdiye kadar nöbet yanıtı ile 1p / 19q delesyonu arasında önemli bir korelasyon bildirilmemiştir.

PCV kemoterapisi (prokarbazin + CCNU + vinkristin) hastaların % 100'üne kadar nöbet sıklığında azalma sağlar ve bunların % 60'ı nöbetsizdir. 33 DDDG serisi, PCV kemoterapisini takiben hastaların % 53'ünde nöbet sıklığında bir azalma ve % 31'inde tam nöbet kontrolü göstermiştir.

Bir bütün olarak, alkilleyici ajanlar, onkolojik etkiye ek olarak DDDG'nin nöbet kontrolüne yardımcı olması, ümit verici bir terapötik seçenektir ve muhtemelen cerrahi rezeksiyonun onko-fonksiyonel dengesini iyileştirmek için ilave bir neoadjuvan tedavi olduğu görülmektedir.

Diffüz Düşük Dereceli Gliomlarda Epileptik Nöbetlerin Prognostik Önemi

Epileptik Nöbetler ve Progresyonu
Nöbetsiz ilk dönemden sonra tekrarlayan nöbetlerin, yeni nöbetlerin ortaya çıkmasının veya tedavi edilen bir DDDG'li hastada nöbet sıklıklarının artmasının tümör ilerlemesinin ilk belirtisi olduğu ve görüntüleme araştırmalarını gerektirdiği klinik uygulamada yaygın bir deneyimdir. Nöbet azalmasının (geçici olarak radyoterapi veya kemoterapi ile elde edilir), daha yavaş DDDG büyümesine geçici bir dönüşümü temsil edebileceği halde, nöbet kontrolünün değişmesinin, tümör büyüme oranındaki bir değişikliği veya daha yüksek bir maligniteye doğru dönüşümü yansıttığı tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, bu hadise, nöbet kontrolü ve görüntülemede kantitatif DDDG tümör büyüme oranlarını ortaya koyan özel bir çalışma ile doğrulanmamıştır.

Nöbet kontrolündeki değişiklikler ile DDDG ilerlemesi arasındaki nedensel ilişki için daha fazla destek, hamile kadınlarda DDDG'ler üzerine yapılan yakın tarihli bir çalışmadan ve elektroensefalografik bulgulardan gelmektedir. Bu hastalardaki MRI'da ölçülen tümör büyümesi, karşılık gelen gebelik öncesi önlemlerle karşılaştırıldığında büyüme oranında önemli bir artış gösterdi ve hastaların % 40'ı nöbet sıklığında eşzamanlı bir artış bildirdi. Ek olarak, elektroensefalografik takibi olan glioma hastalarında, progresif gliomların yaklaşık % 100'ünde EEG'de glioma ile ilişkili elektrofizyolojik değişiklikler gözlenmektedir.

Epileptik Nöbetler ve Sörvi
DDDG'li hastaların sağkalımı üzerine yapılan çalışmaların çoğu, tanıda nöbet varlığı ile daha olumlu bir sonuç arasında bir korelasyon varlığını desteklemektedir. 1509 supratentoryal DDDG'nin en büyük çalışmasında, tanı anında epileptik nöbet öyküsü, genel sağkalım için bağımsız bir koruyucu prognostik parametre idi: hastaların kaybedilme ortalamaları, histopatolojik tanıdan sonra sırasıyla tanı anında epileptik nöbet öyküsü olanlarda  92 ± 69 ay ve olmayanlarda 51 ± 38 ay kadardı. Malign dönüşümde epileptik nöbetlerin prognostik önemi daha az belgelenmiştir, ancak 1509 supratentoryal DDDG çalışmasında, tanıda epileptik nöbet öyküsü, malign dönüşüm için güçlü bir bağımsız koruyucu prognostik parametredir: malign dönüşüm tanı anında epileptik nöbet öyküsü olan ve olmayan hasta alt grubu için sırasıyla 65 ± 55 ay ve 39 ± 28 ay kadardı.

Epileptik nöbet öyküsü olan hastalarda hem malign progresyonsuz sağkalım hem de genel sağkalım daha uzun olduğundan, epileptik nöbet oluşumu bağımsız olarak DDDG prognozunu iyi yönde etkilemektedir.

Önemli Noktalar

• DDDG'ler, en yüksek epileptojenik primer beyin tümörlerinden biridir, epileptik nöbetler tanı anında vakaların % 90'ından fazlasında ortaya çıkar.
• Tanı anında epileptik nöbetlerin habercileri erkek cinsiyeti, yaş, önemli bölgeye tümör yerleşimleri ve ilave diğer semptomların varlığıdır.
• Epileptik nöbetler, DDDG seyri sırasında ilaç direnci ile birlikte ilerler.
• Kontrolsüz nöbetlerin habercisi, basit parsiyel nöbetler, motor nöbetler, nöbet başlangıcından onkolojik tedaviye kadar uzun süre, temporal lob, insular lob ve santral bölge tutulumudur.
• DDDG'de epileptojenik odaklar, seyrek glioma hücreleri tarafından infiltre edilmiş peritümöral neokorteks içinde yuvalanmıştır.
• Glioma ile ilişkili epileptojenik mekanizmalar çok faktörlü ve birbirine girmiştir.
• DDDG epileptojenitesi, aşırı glutamaterjik uyarıcı nörotransmisyonla ilişkilidir.
• Glutamat homeostazı, peritümoral neokortekste bozulur ve glutamat emiliminde bir azalmaya ve glutamat salınımında bir artışa yol açar, her ikisi de yüksek hücre dışı glutamat konsantrasyonuyla sonuçlanır.
• Zositrat dehidrojenaz genlerinin mutasyonları, glutamat agonisti olarak işlev görebilen D-2-hidroksiglutarat birikimine yol açar.
• DDDG epileptojenitesi, bozulmuş bir GABAerjik sinyal iletişimi ile ilgilidir.
• Peritümöral neokorteks, azalmış GABAerjik inhibitör yollar ve işlev gösterir.
• Gliomaların peritümöral korteksindeki nöronlar, NKCC1'in yukarı regüle edilmiş ekspresyonu ve aşağı regüle edilmiş KCC2 ekspresyonunun neden olduğu birikmiş hücre içi Cl− ile Cl− homeostaz değişikliklerine neden olur.
• Nöronal Cl− homeostazındaki bu patolojik değişiklikler, GABAerjik sinyallemeyi hiperpolarizasyondan depolarizasyona çevirir.
• Ameliyat öncesi kısa nöbet süresi ve rezeksiyonun kapsamı, DDDG'de postoperatif nöbet kontrolünün temel belirleyicileridir.
• Paralimbik DDDG için hippokampal formasyon dahil, tümörün ötesindeki varsayılan epileptojenik odakların kaldırılması, postoperaif nöbet kontrolünün iyileştirilmesine neden olur.
• DDDG'yi çevreleyen periferik neokorteksteki epileptojenik odakları kapsayan bir supratotal rezeksiyon, nöbet kontrolünü daha iyi hale getirir.
• İntraoperatif fonksiyonel haritalama kullanan ikincil cerrahi, birinci ameliyatta kısmi çıkarılması durumunda DDDG'nin nöbet kontrolünü iyileştirebilir.
• Radyoterapinin DDDG ile ilişkili nöbetler üzerindeki etkisi sınırlı verilerle desteklenmektedir ve nöbetin azaltılması, MRI'da tümör küçülmesinden önce gelir.
• Radyoterapi dozu değil ama radyoterapi zamanlaması, DDDG'nin nöbet kontrolünü etkiler.
• Alkilleyici ajanlarla (Temozolomide, PCV) kemoterapi, DDDG hastalarının nöbet kontrolünü iyileştiriyor görünmektedir.
• Preoperatif neoadjuvan kemoterapi, hem onkolojik hem de epileptolojik amaçlarla DDDG'nin tedavi yönetiminde tartışılabilir.
• Epileptik nöbet öyküsü olan hastalarda hem malign progresyonsuz sağ kalım hem de genel sağ kalım daha uzun olduğundan, epileptik nöbet DDDG prognozunu bağımsız olarak etkilemiştir.