Prof Dr Ersin Erdoğan

Beyin tümörlü hastalardaki epilepsi sıklığı %30 ila 70 arasında değişmektedir. Beyin tümörlü hastalarda epilepsi oluşma riski tümör tipine de bağlıdır ikinci derece astrositomlar ve gangliogliomlar gibi düşük dereceli gliomlar yüksek dereceli olanlara nazaran daha sık oranda nöbet ile beraberdirler ve sıklıkları disembriyoblastik nöroepiteliyal tümörlerde %100’e kadar ulaştığı rapor edilmiştir. Düşük dereceli beyin tümörlerinde %60-85 hastada, yüksek dereceli olanlarda %20-40 hastada ve metastazlarda ise %15-20 hastada nöbet görülmektedir. Çocuklarda ve gençlerde yavaş büyüyen beyin tümörleri oldukça sıktır ve genellikle herhangi bir bulgu vermeden önce bu hastalarda nöbet bulunabilir. Orta yaş ve yaşlılarda malign tümörler daha sıktır. Epilepsi ile başvursalar bile diğer nörolojik bulguları daha belirgindir. Bunun ötesinde tümörün beyindeki lokalizasyonu ile epilepsi arasında da ilişki vardır örneğin kortikal yapıları tutan tümörlerde beyaz cevheri tutanlara nazaran daha sık epilepsi görülür. Epilepsi gelişme riski en sık temporal korteks, primer sensorimotor korteks veya suplementary alanlardadır.

Beyin Tümörlerinde Epilepsi Oluşma Mekanizması

Epilepsi oluşumunun mekanizması tümörün tipi ile ilişkilidir. Yüksek oranda epilepsi ile beraber olan gelişimsel tümörler sıklıkla kortikal displazi veya diğer epilepsi yapan anormalliklerle birliktedirler. Bu tümörler sıklıkla iyi diferansiye hücreler içerirler ve epileptojeneziste önemli olan nörotransmitterler ve modülatörleri üretip salabilirler. Gelişimsel ve yavaş büyüyen tümörler mekanik veya vasküler mekanizmalar sayesinde parsiyel olarak belli beyin bölgesini izole eder ve çevirdiği kortikal alanı deaferansiyasyonuna neden olur bunun da epileptik değişiklikleri stimüle ettiği bilinmektedir. Düşük dereceli tümörlerin yüksek dereceli olanlara göre daha sık olarak epilepsi ile beraber olmasının bir sebebi vardır buda epileptojeneziste ki fokal ve uzak hücre değişikliklerinin olması için uzun bir süreye ihtiyaç göstermesidir. Genelde aura nöbetin başlangıç bölgesi için ip ucu verir. Buna rağmen beyin tümörü ve epilepsisi olan hastaların 1/3’ünde tümör lokalizasyonu ile epileptik fokus arasında bir ilişki kurulamamıştır. Bu fenomene sekonder epileptojenezis denir burada aktif olarak deşarj yapan epileptojenik bölge daha uzaktaki bölgelerde benzer paroksismal aktiviteleri indükler. Bu hadise sıklıkla hipokampal sklerozis ile birlikte olabilen temporal loba lokalize tümörlerde görülür. Sekonder fokus gelişme riski, genç yaş ve hastalığın süresi ile ilgilidir. Aberran nöronal migrasyon, beyaz cevherde nöronların varlığı veya inhibitör ve eksitatör mekanizmalarının arasındaki dengesizlik gibi tümör çevresindeki beyin dokusunda oluşan morfolojik değişiklikler, beyin tümörlü hastalarda nöbet gelişimini etkiler gibi durmaktadırlar. Peritümöral pH hafif alkalidir bu da eksitatör yolakların indüklenmesine ve inhibitör nöronların baskılanmasına neden olur. Yüksek glutamat konsantrasyonları anormal glutamaterjik geçiş sayesinde uyarılabilirliği artırır ve glutamat dekarboksilaza karşı oluşan lezyon etrafındaki immünoreaktivite ilaca dirençli epilepsisi olan tümör hastalarında eksitatuar ve inhibitör mekanizmaların arasındaki dengeyi bozduğu öne sürülmektedir.

Tedaviye Dirençli Nöbetler

Yapısal beyin lezyonu olan hastalarda dirençli epilepsiye yatkındırlar ve bunlardaki oran %12 ila 50 arasındadır. İlaç tedavisine olan direncin temeli bilinmemekle birlikte dirençli olgular değişik mekanizmalı antiepileptik ilaçlara (AEİ’lar) karşı rezistans gösterirler. Bazı göstergeler iyon kanalları, nörotransmitter reseptörleri ve nörotransmitterlerin aktivitesini etkileyen metabolik enzimler gibi sebeplerin ilaç reseptör duyarlılığını azalttığını göstermektedir. Bir diğer mekanizma ise multi-ilaç direnç yolaklarında proteinlerin aşırı ekspresyonudur. Bu proteinler adenozin trifosfat (ATP) bağlanma Casette (ABC) transporter ailesinin üyesidir ve bir çoğu belirlenmiştir. Bu transporter proteinlerinin fonksiyonu enerji bağımlı pompalar gibi birçok kemotrapotik ilaçların, antiepileptiklerin veya ozmotik gradiyente karşı kan-beyin ve kan-BOS diğer ilaçların geçişini sağlamaya yardımcıdır. Multi-ilaç rezistan gen-1 P-glikoprotein (P-gp, MDR1), multi-ilaç resiztan-yardımcı proteinleri 1, 2 ve 5 (MRP1, MRP2 ve MRP5) ve meme kanseri rezistan proteini (BCRP) gibi proteinlerin hepsi endotel hücrelerindeki normal fizyolojik fonksiyona katkıda bulunurlar ve kan-beyin bariyerinin önemli bir bölümünü oluştururlar. Multi-ilaç rezistansı kanser ile birliktedir, bu proteinler birçok antineoplastik ilacın yeterli hücre içi konsantrasyonlara erişmesini engeller. Benzer mekanizmaların hipokampal sklerozis ve diğer tip temporal lop epilepsilerinde oluşan ilaca dirençli nöbetlere, endotelyal hücrelerin içinde belirlenen P-gp, MRP1 ve MRP2 proteinlerini kodlayan genlerin aşırı ekspresyonu sonucunda olduğu görülmektedir. Bunun da ötesinde hipokampal sklerozis, metabolik ve enfeksiyon hastalıkları ve astrositomlar gibi patolojik olaylarda; nöronlarda, astrositlerde ve mikroglial hücrelerde P-gp, MRP-1, 3 ve 5’in yüksek ekspresyonu bulunmuştur. Artmış BCRP GBM anaplastik astrositom ve astrositom gibi hastaların beyin örneklerinde endotelyal hücre içinde bulunmuştur. Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, lamotrigine, topiramate ve felbamate gibi birçok AEİ’a karşı P-gp’nin yüksek ekspresyonu sonucunda yeterli olmayan intraparenkimal anti-epileptik konsantrasyonu gösterilmiştir. Rezistan epilepsi modellerinde P-gp substratlı ratlarda yapılan deneysel çalışmalarda levetiracetamın diğer ilaçların dışında kaldığı ve P-gp ekspresyonundan etkilenmediği gösterilmiştir. Teorik olarak, MDR1 blokerlerinin ilaç direncinin tedavisine yardımcı olabileceği ve valproik asidin histone-deasetilas inhibisyon etkisi ile P-gp ve MRP1 ekspresyonunu azaltabileceği düşünülebilir. Bu ajanların ilaç direncine etkisini ortaya koymak için daha çalışmalar yapılması gerekmektedir.

AEİ’lar Profilaksi Amacı ile Kullanılmalımıdır?

Beyin tümörlü hastalarda, profilaksi amacıyla AEİ kullanımı yüksek oranda epilepsi geçirme riski nedeni ile iyi bir yaklaşımdır. 403 hastalık beş gruplu bir meta-analiz çalışma karbamazepin, fenitoin veya valproik asit gibi anti epileptik ilaçların proflaktik olarak kullanılmasının primer beyin tümörü, menengiomlar, veya beyin metastazlarında etkili olmadığını göstermiştir. Aynı zamanda ne tümör tipi nede hastaya uygulanan cerrahi yöntem nöbet aktivitesini etkilememiştir. Bu çalışmada hastaların ¼’ünde AEİ’ların yan etkileri nedeniyle ilacı bırakmalarına sebep olmuştur. AEİ’ların yan etkilerinin tümörlü epilepsili hastalarda (%20 ila 40) genel epilepsi hastalarından daha sık oranda görüldüğü bilinmektedir. Bu bulgu Hollanda da yapılan 195 hastalık düşük dereceli glial tümör olgusunda ispatlanmıştır. Kognitif defisitlerin varlığı sıklıkla epilepsinin olması ve şiddetine bağlı olmayıp aynı zamanda AEİ kullanımına da bağlıdır.
En son ulaşılan konsensus eğer hastada daha önceden epilepsi yok ise AEİ profilaksisi yapılmamalı ve devam eden AEİ varsa buda kesilmeli yönündedir. Hastaya uygulanan beyin cerrahisi sonucunda verilen AEİ eğer nöbet yoksa bir hafta içinde kesilmelidir. İlaca dirençli epilepsisi olan hastalarda lezyon çıkarılabilecek lokalizasyonda ise ilk olarak cerrahi düşünülmelidir.

Beyin Tümörlü Hastalarda Nöbet Tedavisi

Primer beyin tümörlü hastaların %60 kadarı epilepsi ile kendini gösterir diğer %10-20’lik hasta grubunda ise hastalığın ileri dönemlerinde epilepsi gelişir. Epilepsi ile başvuran bu hastaların %50’sin de status epileptikusun da içinde olduğu jeneralize tonik-klonik nöbetlerle gelirler. AEİ tedavisine rağmen birçok hastanın tekrar eden nöbetleri vardır (%60-70) bunlar genellikle epilepsinin fokal manifestasyonlarıdır. İlk kuşak AEİ’ların başarısızlık oranı %60 hastada görülür ve benzer oranlarda ikinci kuşak AEİ’lardaki mono ve poli terapilerde de düşerek izlenir. Sadece birkaç çalışma beyin tümörlü hastalarda epilepsi tedavisi ile ilgilidir. Beyin tümörlü 26 hastalık prospektif bir çalışmada levetiracetam (ki çoğunlukla valproik asit ile kombine edilir) eklenen hastaların % 65’inde nöbetlerde % 50’den fazla azalma gözlenmiş. 278 primer veya sekonder beyin tümörü olan hastada yapılan retrospektif çalışmada hastaların % 60’ında % 50’den daha çok nöbetlerde azalma yaptığı gözlenmiştir ki bu hastaların % 60’ında levetiracetam monoterapi olarak kullanılmıştır. Her iki çalışmada levetiracetamın çok az yan etkisi olduğunu söylemiştir.

AEİ’ların ve antineoplastik ajanların birbirine olan etkileri

AEİ’ların ve antineoplastik ajanların birbirine olan ciddi etkilerinin kabul edilebilir oranda olması önemli bir konudur. Birçok AEİ karaciğerin sitokrom P450 enzim sistemi üzerinden hem inhibitör hem de eksitatör etki gösterir ( Enzimleri indükleyen AEİ’lar (EİAEİ) veya enzimleri inhibe eden AEİ’lar). Klasik Antiepileptik ilaçlardan fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin bütün enzimleri indüklerlerken lamotrigine ve topiramat daha az oranda bu etkiyi yapar. Birçok kemoterapötik ajanda P450 enzim sistemi tarafından metabolize edilir. EİAEİ’ler kemoterapötiklerin hızlı metabolize olmasını sağlarken, plazma konsantrasyonlarını düşürerek antikanser etkinliğin azalmasına neden olur. Gerçektende EİAEİ’lerin bazı antikanser ilaçların etkinliğini düşürdüğü gösterilmiştir (Taxane, vinca alkaloidleri, methotrexate, teniposide ve irinotecan gibi camptothecine analogları).

Terside söz konusudur; kemoterapötik ilaçlar da EİAEİ’ların metabolize edilmelerini değiştirebilirler cisplatine ve carmustin alan hastalarda fenitoin düzeylerinde azalma olduğu rapor edilmiştir ki buda 9-aminocamptothecin ve AEİ’lar arasındaki ilişkiye benzer. Adriamycin ve cisplatine alan hastalarda karbamazepin ve valproik asit seviyelerinde azalma gözlenmiştir. Fenitoin, kortikosteroid veya valproik asit ile methotrexate kombinasyonu alan hastalarda güç nöbet kontrolü gözlenmiştir. Buna ilaveten fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital kanser hastalarında sıkça kullanılan kortikosteroidin etkinliğini azaltırlar.
AEİ’ların veya kemoterapötiklerin toksik etkileri bu ajanların enzimleri inhibe etmeleri ile doğru orantılıdır. 5-florourasil ile beraber fenitoin kullanıldığında hastalarda fenitoin toksisitesi rapor edilmiştir. Valproik asit geniş spektrumlu enzim inhibisyonu yapan antikonvulzandır nitrozüre ve etoposide ile kullanıldığında metabolizmayı inhibe ederek ilaçların toksisitesine neden olur. İlginç olarak son zamanlarda yapılan bir çalışmada cerrahi ve radioterapi sonrasında adjuvan tedavi olarak CCNU ile tedavi edilen hastalarda enzim indükleyen AEİ alan hastaların (hastaların %80 Karbamazepin kullanıyordu) yaşam sürelerinin anlamlı bir şekilde enzim indüklemeyen AEİ kullanan hastalara göre (% 80’i valproik asit kullanıyordu) daha kısa olduğu görüldü (10.8’ e karşı 13.9 ay). Bu etkinin artmış enzim aktivitesine bağlı CCNU konsantrasyonlarında azalmaya bağlı olup olmadığı açık değildir. Aynı zamanda valproik asidin potansiyel antitümör etkisine bağlı olabileceği de söylenebilir (valproik asit hücre diferansiyasyonunu indükler ve histon proteinlerinin deasetilasyonu yoluyla veya protein kinaz C aktivitesini azaltmasıyla tümör hücresinin büyümesini bloke eder).

Tedavi Tavsiyeleri

Klinik pratikte beyin tümörlerine bağlı olan epilepsilerde de diğer parsiyel epilepsilerde kullanılan AEİ’lar kullanılır. Bununla beraber altta yatan tümör için yetersiz tedavi olabileceği düşüncesi nedeni ile doktorlar fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi enzim indükleyen AEİ’ları reçete etmekten çekinirler.
Epilepsi uzmanlarının en son geldikleri fikir birliği noktasında epilepsi ile beraber bir diğer hastalık varsa levetiracetam (renal disfonksiyon olmadığında) veya lamotrigine (karaciğer disfonksiyonu olmadığında) ilk antikonvulzan seçeneği olmalıdır. Lamotrigine zayıf bir UGT indükleyicisidir ve genellikle önemli klinik etkileşimleri yoktur. Levetiracetam iyi etkinlik ve tolerans gösterir ve beraber kullanılan ajanlarla bir etkileşimi yoktur. Bununla berber gabapentinde beraber verilen diğer ilaçlarla etkileşim göstermemektedir. Bu bakış açısı ile pregabalinde ilginç bir ilaç olup etkinliği toleransı rapor edilmiş olup diğer ilaçlarla etkileşimi de yoktur.
Valproik asit bir enzim inhibitörü olup potansiyel olarak beraber verilen ilaçlarda toksik etki yapabilir gibi düşünülmesine rağmen klinik pratikte bir problem ile karşılaşılmamaktadır. Buna rağmen valproik asidin etkisiz kaldığında ilave edilecek ikinci AEİ olarak levetiracetam veya gabapentin gibi ilaçlar problemsiz olarak ilave edilebilir. Her iki ajanında küçük çalışma gruplarından elde edilen sonuçlar da olsa etkili olduğu söylenebilir. Levetiracetam ile ilgili beyin tümörlü hastalarda oluşturduğu az sayıda yan etki ile ilgili yayın vardır. Bu gözlemler ışığı altında bizim pratiğimizde valproik asidi beyin tümör ve epilepsili hastalarda ortalama dozlarda başlayıp (1000-2000 mg/gün) eğer yeterli olmazsa levetiracetam ilave ediyoruz (1000-2000 mg/gün).

Sonuç

Beyin tümörlerinde AEİ kullanımı ile ilgili Amerikan Nöroloji Akademisinin rehberi halihazırda geçerliliğini korumaktadır. Randomize çalışmalardan elde edilen veriler ışığında AEİ’ların proflaktik kullanımı önerilmemektedir. Cerrahi sonrasında daha öncesinde epilepsi hikayesi olmayan hastalarda bir hafta sonrasında AEİ kesilebilir. Uygun ilaç tedavisine rağmen ilaca dirençli epilepsisi olan beyin tümörlü hastalarda tekrar cerrahi düşünülmelidir. Bilimsel verilerin azlığı nedeni ile beyin tümörlü epilepsili hastalar için sert kurallar içeren bir rehber hazırlamak zor görünmektedir. Bununla beraber optimal AEİ yazılması için bazı önerilerde bulunabiliriz. Genelde enzim indükleyen AEİ’ların kullanılmaması sağlanmalıdır. Aynı P 450 metabolik yolağını kullandığı için artmış potansiyel toksisite riski konusunda doktorların dikkatli olması gerekliliğine rağmen valproik asit verilebilecek ilk kuşak ajan olarak düşünülmelidir. Eğer valproik asit yeterli olmaz ise levetiracetam ilave edilebilir ve bu kombinasyonun etkili olduğu görülmüştür ve ilaç etkileşimi yoktur. Gabapentin diğer bir seçenek olabilir çünkü kemoterapötik ajanlarla etkileşimi vardır ve tek ajan olarak kullanılmalıdır. Beyin tümörlü hastalarda AEİ kullanımı ile ilgili kesin ilaç rejimini ortaya koymak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bu yazıdaki bilgiler genel bilgi vermek amacı ile hazırlanmış olup bir doktordan alınan bilgilerin yerine kullanılamaz.

Beyin Tümörlü Hastalardaki Epilepsinin Optimal Tedavisi